Badanie fazy II wysokiej dawki IL2 w bolusie u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III lub IV, u których wcześniejsza immunoterapia anty-PD1 zakończyła się niepowodzeniem: badanie skuteczności i biomarkerów

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka z przerzutami. Obejmuje to etap IV Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) lub zaawansowany / nieoperacyjny etap III. Dotyczy to również pacjentów z czerniakiem w niższym stadium w wywiadzie i następującą po nim nawracającą chorobą z przerzutami, która jest miejscowo/regionalnie zaawansowana/nieoperacyjna lub z przerzutami odległymi.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST w wersji 1.1
• Pacjenci muszą być wolni od aktywnych przerzutów do mózgu na podstawie skanów CT/MRI ze wzmocnieniem kontrastowym w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Jeśli wiadomo, że wcześniej występowały przerzuty do mózgu, przed rejestracją do badania musiały one zostać odpowiednio leczone za pomocą standardowej radioterapii, radiochirurgii stereotaktycznej lub zabiegu chirurgicznego.
• Pacjent musiał wcześniej otrzymać immunoterapię anty-PD1 (niwolumab lub pembrolizumab) i później doświadczył progresji choroby, w ciągu 3 miesięcy od rejestracji do tego badania.
• W ciągu ostatnich 3 tygodni pacjenci nie mogli otrzymywać leczenia ogólnoustrojowego ani radioterapii. Do czasu rejestracji pacjenci musieli wyleczyć się ze zdarzeń niepożądanych z poprzedniej terapii.
• Przed rejestracją pacjenci muszą minąć co najmniej 4 tygodnie od poważnej operacji iw pełni wyleczyć się z wszelkich skutków operacji oraz być wolni od istotnych wykrywalnych infekcji.
• U pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała monoklonalne anty-CTLA4 (ipilimumab lub tremelimumab), istnieje ryzyko perforacji jelita podczas leczenia IL-2. Dlatego w przypadku tych pacjentów, u których w przeszłości występowało u nich zapalenie okrężnicy lub biegunka podczas leczenia przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA4, zaleca się poddanie ich formalnej ocenie przez gastroenterologa i rozważenie kolonoskopii/endoskopii w celu wykazania braku czynnego zapalenia jelit przed rozpoczęciem terapii IL-2 według tego protokołu.
• Przewidywana długość życia powyżej 3 miesięcy w opinii badacza.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky >/=70%)
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak określono w protokole badania klinicznego.
• Pacjenci przyjmujący pełną dawkę antykoagulantów (np. warfarynę) z czasem protrombinowym (PT)/ międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) >1,5 kwalifikują się pod warunkiem spełnienia obu poniższych kryteriów: (a) INR pacjenta mieści się w zakresie ( zwykle między 2 a 3) na stałej dawce doustnego antykoagulantu lub na stałej dawce heparyny drobnocząsteczkowej. (b) U pacjenta nie występuje czynne krwawienie ani stan patologiczny, który niesie ze sobą wysokie ryzyko krwawienia (np. guz obejmujący duże naczynia lub znane żylaki).
• Płuc: wymuszona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy (FEV1) > 2,0 litry lub > 75% wartości należnej dla wzrostu i wieku. Testy czynnościowe płuc (PFT) są wymagane u pacjentów w wieku powyżej 50 lat lub ze znaczną historią płuc lub paleniem tytoniu.
• Serce: Brak objawów zastoinowej niewydolności serca, objawów choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed wejściem, poważnych zaburzeń rytmu serca lub niestabilnej dławicy piersiowej. Pacjenci, którzy mają ponad 40 lat lub przebyli zawał mięśnia sercowego wcześniej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub mają istotny wywiad rodzinny w kierunku chorób serca (CAD lub poważne zaburzenia rytmu), będą musieli przejść test wysiłkowy serca z ujemnym lub małym prawdopodobieństwem (np. talowy test wysiłkowy, wielobramkowa akwizycja wysiłkowa (MUGA), echo serca lub próba wysiłkowa) w kierunku niedokrwienia mięśnia sercowego w ciągu 8 tygodni przed rejestracją.
• Ośrodkowy układ nerwowy (OUN): Brak historii incydentów naczyniowo-mózgowych lub przemijających napadów niedokrwiennych w ciągu ostatnich 6 miesięcy od rejestracji.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badanej terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Kobiety nie powinny karmić piersią, a jeśli są w wieku rozrodczym, powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego (test b-HCG; surowica lub mocz, minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki b-HCG) w ciągu dwóch tygodni od rejestracji w badaniu .
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli terapię ogólnoustrojową czerniaka lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed rejestracją do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej. Pacjenci z endokrynopatiami w wywiadzie (np. niedoczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność przysadki) kwalifikują się, jeśli ich stan jest stabilny podczas hormonalnej terapii zastępczej.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu powinni być wykluczeni z tego badania klinicznego, z wyjątkiem sytuacji opisanych powyżej.

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia lub chorobą naczyniowo-mózgową:

  1. wywiad naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy od rejestracji.
  2. zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy od rejestracji.
  3. Zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub wyższego według New York Heart Association, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy od rejestracji.
  4. klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy od rejestracji.
• PT INR >1,5, chyba że pacjent przyjmuje pełną dawkę warfaryny.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci, którzy mają inne aktualne nowotwory złośliwe, nie kwalifikują się. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się, jeśli byli wolni od choroby przez ponad 2 lata przed datą rejestracji. Kwalifikują się pacjenci, u których w dowolnym momencie w wywiadzie wystąpił jakikolwiek rak in situ, rak zrazikowy piersi in situ, rak szyjki macicy in situ, atypowy rozrost melanocytów lub czerniak in situ. Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszą historią raka podstawnego lub płaskonabłonkowego skóry. Kwalifikują się pacjenci, którzy mieli wiele pierwotnych czerniaków.
• Pacjenci nie mogą mieć zaburzeń autoimmunologicznych ani stanów immunosupresji, które wymagają bieżącego ciągłego leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi), w tym doustnymi steroidami (np. . Jeśli pacjent przyjmował sterydy, od ostatniej dawki musiały upłynąć co najmniej 2 tygodnie. Kwalifikują się pacjenci stabilni stosujący fizjologiczne dawki zastępcze steroidów lub inne formy hormonalnej terapii zastępczej.