Eine Phase-II-Studie mit hochdosiertem IL2-Bolus bei Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder IV, bei denen eine vorherige Anti-PD1-Immuntherapie fehlgeschlagen ist: Wirksamkeits- und Biomarkerstudie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasierendes Melanom haben. Dazu gehört das American Joint Committee on Cancer (AJCC) Stadium IV oder fortgeschrittenes/inoperables Stadium III. Dies umfasst auch Patienten mit einer Vorgeschichte von Melanomen im unteren Stadium und anschließender rezidivierender metastasierter Erkrankung, die entweder lokal/regional fortgeschrittene/inoperable Erkrankung oder Fernmetastasen ist.
• Die Patienten müssen gemäß RECIST Version 1.1 eine messbare Erkrankung haben
• Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme durch kontrastverstärkte CT/MRT-Scans frei von aktiven Hirnmetastasen sein. Wenn bekannt ist, dass sie früher Hirnmetastasen hatten, müssen diese vor der Registrierung für die Studie mit Standard-Bestrahlungstherapie, stereotaktischer Radiochirurgie oder Operation angemessen behandelt worden sein.
• Ein Patient muss zuvor eine Anti-PD1-Immuntherapie (Nivolumab oder Pembrolizumab) erhalten haben und später innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung für diese Studie eine Krankheitsprogression erfahren haben.
• Die Patienten dürfen in den letzten 3 Wochen keine systemische Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Die Patienten müssen sich zum Zeitpunkt der Registrierung von unerwünschten Ereignissen aus der vorherigen Therapie erholt haben.
• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen von einer größeren Operation entfernt sein und sich vollständig von allen Auswirkungen der Operation erholt haben und vor der Registrierung frei von signifikanten nachweisbaren Infektionen sein.
• Bei Patienten, die zuvor eine Therapie mit monoklonalen Anti-CTLA4-Antikörpern (Ipilimumab oder Tremelimumab) erhalten haben, besteht bei einer IL-2-Therapie das Risiko einer Darmperforation. Daher wird für diese Patienten, wenn sie während einer Therapie mit monoklonalen Anti-CTLA4-Antikörpern in der Vorgeschichte Kolitis oder Durchfall hatten, empfohlen, dass sie sich einer formellen Untersuchung durch einen Gastroenterologen unterziehen und eine Koloskopie/Endoskopie in Betracht ziehen, um das Fehlen einer aktiven Darmentzündung nachzuweisen vor Beginn der IL-2-Therapie nach diesem Protokoll.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky >/=70 %)
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie im klinischen Studienprotokoll definiert.
• Patienten unter Volldosis-Antikoagulanzien (z. B. Warfarin) mit Prothrombinzeit (PT)/ international normalisierter Ratio (INR) > 1,5 sind förderfähig, sofern beide der folgenden Kriterien erfüllt sind: (a) Der Patient hat eine INR im Bereich ( normalerweise zwischen 2 und 3) bei einer stabilen Dosis eines oralen Antikoagulans oder einer stabilen Dosis eines niedermolekularen Heparins. (b) Der Patient hat keine aktive Blutung oder keinen pathologischen Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen).
• Pulmonal: Forciertes Exspirationsvolumen bei einer Sekunde (FEV1) > 2,0 Liter oder > 75 % des für Größe und Alter vorhergesagten Werts. Lungenfunktionstests (PFTs) sind für Patienten über 50 Jahre oder mit signifikanter Lungen- oder Rauchergeschichte erforderlich.
• Herz: Kein Hinweis auf dekompensierte Herzinsuffizienz, Symptome einer koronaren Herzkrankheit, Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor der Aufnahme, schwere Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris. Bei Patienten, die über 40 Jahre alt sind oder mehr als 6 Monate vor Studienbeginn einen früheren Myokardinfarkt hatten oder eine signifikante kardiale Familienanamnese (KHK oder schwere Arrhythmien) aufweisen, muss ein negativer oder mit geringer Wahrscheinlichkeit auftretender Herzbelastungstest durchgeführt werden (z. Thallium Stresstest, Stress Multigated Acquisition (MUGA), Stressecho oder Belastungstest) für kardiale Ischämie innerhalb von 8 Wochen vor der Registrierung.
• Zentralnervensystem (ZNS): Keine Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen oder transitorischen ischämischen Attacken innerhalb der letzten 6 Monate nach der Registrierung.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Frauen sollten nicht stillen und im gebärfähigen Alter innerhalb von zwei Wochen nach Registrierung in der Studie einen negativen Schwangerschaftstest (b-HCG-Test; Serum oder Urin, Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von b-HCG) haben .
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung für die Studie eine systemische Melanomtherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 3 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind. Patienten mit Endokrinopathien in der Vorgeschichte (z. Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus) sind geeignet, wenn sie unter einer Hormonersatztherapie stabil sind.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, außer wie oben angegeben.

• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung:

  1. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb der letzten 6 Monate nach der Registrierung.
  2. Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) oder instabile Angina innerhalb der letzten 6 Monate nach Registrierung.
  3. Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate nach der Registrierung.
  4. klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate nach der Registrierung.
• PT INR > 1,5, es sei denn, der Patient erhält die volle Dosis Warfarin.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit anderen aktuellen malignen Erkrankungen sind nicht förderfähig. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen kommen in Frage, wenn sie vor dem Zeitpunkt der Registrierung seit > 2 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei waren. Patienten mit Vorgeschichte zu irgendeinem Zeitpunkt von In-situ-Krebs, lobulärem Brustkrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ, atypischer melanozytärer Hyperplasie oder Melanom in situ sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit basalem oder Plattenepithelkarzinom in der Vorgeschichte sind förderfähig. Patienten, die mehrere primäre Melanome hatten, sind geeignet.
• Die Patienten dürfen keine Autoimmunerkrankungen oder Immunsuppressionszustände haben, die eine laufende laufende Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (oder anderen systemischen Immunsuppressiva), einschließlich oraler Steroide (z. B. Prednison, Dexamethason), oder die kontinuierliche Anwendung topischer Steroidcremes oder -salben oder ophthalmologischer Steroide oder Steroidinhalatoren erfordern . Wenn ein Patient Steroide eingenommen hat, müssen seit der letzten Dosis mindestens 2 Wochen vergangen sein. Patienten, die mit physiologischen Ersatzdosen von Steroiden oder anderen Formen der Hormonersatztherapie stabil sind, sind geeignet.