Un estudio de fase II de dosis alta en bolo de IL2 en pacientes con melanoma inoperable en estadio III o estadio IV que han fracasado con inmunoterapia previa anti-PD1: estudio de eficacia y biomarcadores

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener melanoma metastásico confirmado histológica o citológicamente. Esto incluye el estadio IV del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) o el estadio III avanzado/inoperable. Esto también incluye pacientes con antecedentes de melanoma en etapa más baja y enfermedad metastásica recurrente subsiguiente que es una enfermedad local/regionalmente avanzada/inoperable o metástasis a distancia.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible, según RECIST versión 1.1
• Los pacientes deben estar libres de metástasis cerebrales activas mediante tomografías computarizadas/resonancias magnéticas con contraste dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Si se sabe que tiene metástasis cerebrales previas, estas deben haber sido tratadas adecuadamente con radioterapia de atención estándar, radiocirugía estereotáctica o cirugía antes del registro en el estudio.
• Un paciente debe haber recibido previamente inmunoterapia anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) y luego haber experimentado una progresión de la enfermedad, dentro de los 3 meses posteriores al registro en este estudio.
• Los pacientes no deben haber recibido terapia sistémica o radioterapia en las 3 semanas anteriores. Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos de la terapia anterior en el momento del registro.
• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas de cirugía mayor y haberse recuperado completamente de cualquier efecto de la cirugía, y estar libres de infecciones detectables significativas antes del registro.
• Para los pacientes que han recibido una terapia previa con anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 (ipilimumab o tremelimumab), existe el riesgo de perforación intestinal con la terapia con IL-2. Por lo tanto, para estos pacientes si tienen antecedentes de colitis o diarrea durante la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CTLA4, se recomienda que sean evaluados formalmente por un gastroenterólogo y se debe considerar una colonoscopia/endoscopia para demostrar la ausencia de inflamación intestinal activa. antes de iniciar la terapia con IL-2 en este protocolo.
• Esperanza de vida mayor de 3 meses a juicio del investigador.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky >/=70%)
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, tal como se define en el protocolo del ensayo clínico.
• Los pacientes que toman dosis completas de anticoagulantes (p. ej., warfarina) con tiempo de protrombina (PT)/razón internacional normalizada (INR) >1,5 son elegibles siempre que se cumplan los dos criterios siguientes: (a) El paciente tiene un INR dentro del rango ( normalmente entre 2 y 3) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular. (b) El paciente no tiene sangrado activo o condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., tumor que afecta a los vasos principales o varices conocidas).
• Pulmonar: volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) > 2,0 litros o > 75 % del previsto para la altura y la edad. Se requieren pruebas de función pulmonar (PFT) para pacientes mayores de 50 años o con antecedentes pulmonares o de tabaquismo significativos.
• Cardíaco: sin evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva, síntomas de enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio menos de 6 meses antes del ingreso, arritmias cardíacas graves o angina inestable. Los pacientes mayores de 40 años o que hayan tenido un infarto de miocardio anterior a más de 6 meses antes del ingreso al estudio o que tengan antecedentes familiares cardíacos significativos (CAD o arritmias graves) deberán tener una prueba de esfuerzo cardíaco negativa o de baja probabilidad (por ejemplo, prueba de estrés con talio, adquisición multiactivada de estrés (MUGA), eco de estrés o prueba de esfuerzo con ejercicio) para la isquemia cardíaca dentro de las 8 semanas anteriores al registro.
• Sistema Nervioso Central (SNC): Sin antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses desde el registro.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres no deben estar lactando y, si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de b-HCG; suero u orina, sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de b-HCG) dentro de las dos semanas posteriores al registro en el estudio. .
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido terapia sistémica para melanoma o radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al registro en el estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes. Pacientes con antecedentes de endocrinopatías (p. hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo) son elegibles si están estables con la terapia de reemplazo hormonal.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas deben excluirse de este ensayo clínico, excepto como se indicó anteriormente.

• Pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa:

  1. antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses desde el registro.
  2. infarto de miocardio, injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) o angina inestable en los últimos 6 meses desde el registro.
  3. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o mayor de la New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requiere medicación, angina de pecho inestable en los últimos 6 meses desde el registro.
  4. enfermedad vascular periférica clínicamente significativa en los últimos 6 meses desde el registro.
• PT INR >1.5 a menos que el paciente esté tomando warfarina en dosis completa.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes que tienen otras neoplasias malignas actuales no son elegibles. Los pacientes con otras neoplasias malignas son elegibles si han estado continuamente libres de enfermedad durante > 2 años antes del momento del registro. Los pacientes con antecedentes en cualquier momento de cáncer in situ, carcinoma lobulillar de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ, hiperplasia melanocítica atípica o melanoma in situ son elegibles. Los pacientes con antecedentes de cáncer de piel basal o escamoso son elegibles. Los pacientes que han tenido múltiples melanomas primarios son elegibles.
• Los pacientes no deben tener trastornos autoinmunes o condiciones de inmunosupresión que requieran un tratamiento continuo actual con corticosteroides sistémicos (u otros inmunosupresores sistémicos), incluidos los esteroides orales (es decir, prednisona, dexametasona) o el uso continuo de cremas o ungüentos esteroides tópicos o esteroides oftalmológicos o inhaladores de esteroides . Si un paciente había estado tomando esteroides, deben haber pasado al menos 2 semanas desde la última dosis. Los pacientes estables con dosis de reemplazo fisiológico de esteroides u otras formas de terapia de reemplazo hormonal son elegibles.