Et fase II-studie af højdosisbolus IL2 hos patienter med inoperabelt trin III eller trin IV melanom, som har fejlet tidligere anti-PD1-immunterapi: Effekt- og biomarkørundersøgelse

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk melanom. Dette inkluderer American Joint Committee on Cancer (AJCC) fase IV eller avanceret/inoperabel fase III. Dette omfatter også patienter med en anamnese med melanom i lavere stadium og efterfølgende tilbagevendende metastatisk sygdom, der enten er lokalt/regionalt fremskreden/inoperabel sygdom eller fjernmetastaser.
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1
• Patienter skal være fri for aktiv hjernemetastaser ved kontrastforstærkede CT/MRI-scanninger inden for 4 uger før indskrivning. Hvis det vides, at de har tidligere hjernemetastaser, skal disse være blevet behandlet tilstrækkeligt med standardbehandling med strålebehandling, stereotaktisk strålekirurgi eller kirurgi før registrering i undersøgelsen.
• En patient skal tidligere have modtaget anti-PD1-immunterapi (nivolumab eller pembrolizumab) og senere oplevet sygdomsprogression inden for 3 måneder efter registrering i denne undersøgelse.
• Patienter må ikke have modtaget systemisk behandling eller strålebehandling inden for de foregående 3 uger. Patienterne skal være kommet sig over bivirkninger fra tidligere behandling ved tidsregistreringen.
• Patienterne skal være mindst 4 uger efter en større operation og være helt restitueret efter eventuelle virkninger af operationen og være fri for væsentlig påviselig infektion før registrering.
• For patienter, der tidligere har modtaget anti-CTLA4 monoklonalt antistofbehandling (ipilimumab eller tremelimumab), er der risiko for tarmperforering ved IL-2-behandling. For disse patienter, hvis de har en historie med colitis eller diarré under anti-CTLA4 monoklonalt antistofbehandling, anbefales det derfor, at de får en formel evaluering af en gastroenterolog, og en koloskopi/endoskopi bør overvejes for at påvise fravær af aktiv tarmbetændelse før IL-2-behandling påbegyndes på denne protokol.
• Forventet levetid på mere end 3 måneder efter efterforskerens vurdering.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky >/=70 %)
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret i protokollen for kliniske forsøg.
• Patienter på fulddosis antikoagulantia (f.eks. warfarin) med protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) >1,5 er kvalificerede, forudsat at begge følgende kriterier er opfyldt: (a) Patienten har en INR inden for området ( sædvanligvis mellem 2 og 3) på en stabil dosis af oralt antikoagulant eller på en stabil dosis af lavmolekylært heparin. (b) Patienten har ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand, der medfører en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer).
• Pulmonal: forceret ekspiratorisk volumen ved et sekund (FEV1) > 2,0 liter eller > 75 % af forventet for højde og alder. Lungefunktionstest (PFT'er) er påkrævet for patienter over 50 år eller med betydelig lunge- eller rygehistorie.
• Hjerte: Ingen tegn på kongestiv hjertesvigt, symptomer på koronararteriesygdom, myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før indtræden, alvorlige hjertearytmier eller ustabil angina. Patienter, der er over 40 år eller har haft tidligere myokardieinfarkt mere end 6 måneder før studiestart eller har betydelig hjertefamiliehistorie (CAD eller alvorlige arytmier), skal have en negativ eller lav sandsynlighed for hjertestresstest (f.eks. thallium stresstest, stress multigated acquisition (MUGA), stress ekko eller træningsstress test) for hjerteiskæmi inden for 8 uger før registrering.
• Centralnervesystem (CNS): Ingen historie med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmiske anfald inden for de seneste 6 måneder fra registrering.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i mindst 6 måneder efter afslutning af studieterapien. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Kvinder bør ikke ammende og bør, hvis de er i den fødedygtige alder, have en negativ graviditetstest (b-HCG-test; serum eller urin, minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af b-HCG) inden for to uger efter registrering i undersøgelsen .
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft systemisk behandling for melanom eller strålebehandling inden for 3 uger før registreringen til undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 3 uger tidligere. Patienter med en anamnese med endokrinopatier (f. hypothyroidisme, binyrebarkinsufficiens, hypopituitarisme) er kvalificerede, hvis de er stabile på hormonsubstitutionsbehandling.
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med aktive hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg, undtagen som nævnt ovenfor.

• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom:

  1. anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 6 måneder fra registreringen.
  2. myokardieinfarkt, koronar bypasstransplantation (CABG) eller ustabil angina inden for de seneste 6 måneder fra registrering.
  3. New York Heart Association grad III eller større kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, ustabil angina pectoris inden for de seneste 6 måneder fra registrering.
  4. klinisk signifikant perifer karsygdom inden for de seneste 6 måneder fra registrering.
• PT INR >1,5, medmindre patienten er på fulddosis warfarin.
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Patienter, der har andre aktuelle maligne sygdomme, er ikke kvalificerede. Patienter med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været uafbrudt sygdomsfri i > 2 år forud for registreringstidspunktet. Patienter med tidligere anamnese på et hvilket som helst tidspunkt af in situ cancer, lobular carcinom i brystet in situ, cervix cancer in situ, atypisk melanocytisk hyperplasi eller melanom in situ er kvalificerede. Patienter med tidligere basal- eller pladehudkræft er berettiget. Patienter, der har haft flere primære melanomer, er berettigede.
• Patienter må ikke have autoimmune lidelser eller tilstande med immunsuppression, der kræver igangværende behandling med systemiske kortikosteroider (eller andre systemiske immunsuppressiva), herunder orale steroider (dvs. prednison, dexamethason) eller kontinuerlig brug af topiske steroidcremer eller -salver eller oftalmologiske steroider eller steroidinhalatorer . Hvis en patient havde taget steroider, skal der være gået mindst 2 uger siden sidste dosis. Patienter, der er stabile på fysiologiske erstatningsdoser af steroider eller andre former for hormonerstatningsterapi er kvalificerede.