Een fase II-onderzoek naar een hoge dosis bolus IL2 bij patiënten met een inoperabel stadium III- of stadium IV-melanoom bij wie eerdere anti-PD1-immunotherapie niet is geslaagd: onderzoek naar werkzaamheid en biomarkers

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom hebben. Dit omvat het American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium IV of gevorderd/inoperabel stadium III. Dit omvat ook patiënten met een voorgeschiedenis van melanoom in een lager stadium en daaropvolgende recidiverende metastatische ziekte die lokaal/regionaal gevorderd/inoperabel is of metastasen op afstand.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST versie 1.1
• Patiënten moeten vrij zijn van actieve hersenmetastasen door contrastversterkte CT/MRI-scans binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving. Als bekend is dat er eerdere hersenmetastasen zijn, moeten deze adequaat zijn behandeld met standaardbehandeling van radiotherapie, stereotactische radiochirurgie of chirurgie voorafgaand aan registratie voor het onderzoek.
• Een patiënt moet eerder anti-PD1-immunotherapie (nivolumab of pembrolizumab) hebben gekregen en later ziekteprogressie hebben ervaren, binnen 3 maanden na registratie voor dit onderzoek.
• Patiënten mogen in de voorgaande 3 weken geen systemische therapie of radiotherapie hebben gekregen. Patiënten moeten bij de tijdregistratie hersteld zijn van bijwerkingen van eerdere therapie.
• Patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van een grote operatie en volledig hersteld zijn van de gevolgen van een operatie, en vrij zijn van significante detecteerbare infectie voorafgaand aan registratie.
• Voor patiënten die eerder anti-CTLA4 monoklonale antilichaamtherapie (ipilimumab of tremelimumab) hebben gekregen, bestaat er een risico op darmperforatie bij IL-2-therapie. Daarom wordt voor deze patiënten, als ze een voorgeschiedenis van colitis of diarree hebben tijdens anti-CTLA4 monoklonale antilichaamtherapie, aanbevolen dat ze een formele evaluatie door een gastro-enteroloog ondergaan en dat een colonoscopie/endoscopie moet worden overwogen om de afwezigheid van actieve darmontsteking aan te tonen. voordat de IL-2-therapie volgens dit protocol wordt gestart.
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden naar de mening van de onderzoeker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (Karnofsky >/=70%)
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd in het protocol van de klinische proef.
• Patiënten die een volledige dosis anticoagulantia gebruiken (bijv. warfarine) met protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) > 1,5 komen in aanmerking op voorwaarde dat aan beide volgende criteria wordt voldaan: (a) De patiënt heeft een INR binnen het bereik ( gewoonlijk tussen 2 en 3) op een stabiele dosis oraal antistollingsmiddel of op een stabiele dosis laagmoleculaire heparine. (b) De patiënt heeft geen actieve bloeding of pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijv. tumor met grote bloedvaten of bekende spataderen).
• Pulmonaal: geforceerd expiratoir volume op één seconde (FEV1) > 2,0 liter of > 75% van voorspeld voor lengte en leeftijd. Longfunctietesten (PFT's) zijn vereist voor patiënten ouder dan 50 jaar of met een significante long- of rookgeschiedenis.
• Cardiaal: Geen bewijs van congestief hartfalen, symptomen van coronaire hartziekte, myocardinfarct minder dan 6 maanden voorafgaand aan binnenkomst, ernstige hartritmestoornissen of onstabiele angina pectoris. Patiënten die ouder zijn dan 40 jaar of die eerder een myocardinfarct hebben gehad langer dan 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie of die een significante cardiale familiegeschiedenis (CAD of ernstige aritmieën) hebben, zullen een negatieve of lage waarschijnlijkheid cardiale stresstest moeten ondergaan (bijvoorbeeld thallium-stresstest, stress-multigated-acquisitie (MUGA), stress-echo of inspanningstest) voor cardiale ischemie binnen 8 weken voorafgaand aan de registratie.
• Centraal zenuwstelsel (CZS): geen voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanvallen in de afgelopen 6 maanden na registratie.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de studietherapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven en moeten, als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, een negatieve zwangerschapstest hebben (b-HCG-test; serum of urine, minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden b-HCG) binnen twee weken na registratie in het onderzoek .
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die systemische therapie voor melanoom of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken voorafgaand aan registratie voor het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend. Patiënten met een voorgeschiedenis van endocrinopathieën (bijv. hypothyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, hypopituïtarisme) komen in aanmerking als ze stabiel zijn op hormoonvervangingstherapie.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie, behalve zoals hierboven vermeld.

• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen:

  1. voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen de afgelopen 6 maanden na registratie.
  2. myocardinfarct, coronaire bypassoperatie (CABG) of onstabiele angina in de afgelopen 6 maanden na registratie.
  3. New York Heart Association graad III of hoger congestief hartfalen, ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen, onstabiele angina pectoris binnen de afgelopen 6 maanden na registratie.
  4. klinisch significante perifere vasculaire ziekte binnen de afgelopen 6 maanden na registratie.
• PT INR >1,5 tenzij de patiënt een volledige dosis warfarine gebruikt.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten met andere actuele maligniteiten komen niet in aanmerking. Patiënten met andere maligniteiten komen in aanmerking als ze voorafgaand aan het moment van registratie > 2 jaar continu ziektevrij zijn geweest. Patiënten met een voorgeschiedenis van op enig moment in situ kanker, lobulair carcinoom van de borst in situ, baarmoederhalskanker in situ, atypische melanocytaire hyperplasie of melanoom in situ komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van basale of plaveiselhuidkanker komen in aanmerking. Patiënten die meerdere primaire melanomen hebben gehad, komen in aanmerking.
• Patiënten mogen geen auto-immuunziekten of aandoeningen van immunosuppressie hebben die momenteel lopende behandeling met systemische corticosteroïden (of andere systemische immunosuppressiva) vereisen, inclusief orale steroïden (d.w.z. prednison, dexamethason) of continu gebruik van lokale steroïde crèmes of zalven of oftalmologische steroïden of steroïde-inhalatoren . Als een patiënt steroïden heeft gebruikt, moeten er ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis. Patiënten die stabiel zijn op fysiologische vervangende doses steroïden of andere vormen van hormoonvervangende therapie komen in aanmerking.