Une étude de phase II sur l'IL2 en bolus à haute dose chez des patients atteints d'un mélanome inopérable de stade III ou de stade IV ayant échoué à une immunothérapie anti-PD1 antérieure : étude d'efficacité et de biomarqueurs

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un mélanome métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement. Cela inclut le stade IV de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) ou le stade III avancé/inopérable. Cela inclut également les patients ayant des antécédents de mélanome de stade inférieur et de maladie métastatique récurrente ultérieure qui est soit une maladie localement/régionalement avancée/inopérable, soit des métastases à distance.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST version 1.1
• Les patients doivent être exempts de métastases cérébrales actives par tomodensitométrie/IRM avec contraste dans les 4 semaines précédant l'inscription. S'ils sont connus pour avoir des métastases cérébrales antérieures, celles-ci doivent avoir été gérées de manière adéquate avec une radiothérapie standard, une radiochirurgie stéréotaxique ou une chirurgie avant l'inscription à l'étude.
• Un patient doit avoir préalablement reçu une immunothérapie anti-PD1 (nivolumab ou pembrolizumab) et avoir connu ultérieurement une progression de la maladie, dans les 3 mois suivant son inscription à cette étude.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique ou de radiothérapie au cours des 3 semaines précédentes. Les patients doivent s'être remis des effets indésirables d'un traitement antérieur au moment de l'enregistrement.
• Les patients doivent être à au moins 4 semaines d'une chirurgie majeure et avoir complètement récupéré de tout effet de la chirurgie, et être exempts d'infection significative détectable avant l'enregistrement.
• Pour les patients ayant déjà reçu un traitement par anticorps monoclonaux anti-CTLA4 (ipilimumab ou tremelimumab), il existe un risque de perforation intestinale avec le traitement par IL-2. Par conséquent, pour ces patients s'ils ont des antécédents de colite ou de diarrhée pendant le traitement par anticorps monoclonaux anti-CTLA4, il est recommandé qu'ils aient une évaluation formelle par un gastro-entérologue et qu'une coloscopie/endoscopie soit envisagée pour démontrer l'absence d'inflammation intestinale active. avant de commencer la thérapie IL-2 sur ce protocole.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois de l'avis de l'investigateur.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky >/=70%)
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie dans le protocole d'essai clinique.
• Les patients sous anticoagulants à dose complète (p. généralement entre 2 et 3) sous dose stable d'anticoagulant oral ou sous dose stable d'héparine de bas poids moléculaire. (b) Le patient n'a pas de saignement actif ou d'état pathologique qui comporte un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues).
• Pulmonaire : volume expiratoire maximal à une seconde (FEV1) > 2,0 litres ou > 75 % de la valeur prévue pour la taille et l'âge. Des tests de la fonction pulmonaire (PFT) sont nécessaires pour les patients de plus de 50 ans ou ayant des antécédents pulmonaires ou de tabagisme importants.
• Cardiaque : Aucun signe d'insuffisance cardiaque congestive, de symptômes de maladie coronarienne, d'infarctus du myocarde moins de 6 mois avant l'entrée, d'arythmies cardiaques graves ou d'angor instable. Les patients âgés de plus de 40 ans ou ayant déjà eu un infarctus du myocarde supérieur à 6 mois avant l'entrée à l'étude ou ayant des antécédents familiaux cardiaques importants (CAD ou arythmies graves) devront subir un test de stress cardiaque négatif ou à faible probabilité (par exemple, test d'effort au thallium, acquisition d'efforts multiples (MUGA), écho d'effort ou test d'effort) pour l'ischémie cardiaque dans les 8 semaines précédant l'inscription.
• Système nerveux central (SNC) : aucun antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois suivant l'enregistrement.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les femmes ne doivent pas allaiter et, si elles sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse négatif (test b-HCG ; sérum ou urine, sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de b-HCG) dans les deux semaines suivant l'inscription à l'étude .
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement systémique pour le mélanome ou une radiothérapie dans les 3 semaines précédant leur inscription à l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 3 semaines auparavant. Les patients ayant des antécédents d'endocrinopathies (par ex. hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne, hypopituitarisme) sont éligibles s'ils sont stables sous hormonothérapie substitutive.
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives doivent être exclus de cet essai clinique, sauf indication contraire ci-dessus.

• Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire cliniquement significative :

  1. antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois suivant l'inscription.
  2. infarctus du myocarde, pontage aorto-coronarien (CABG) ou angor instable au cours des 6 derniers mois à compter de l'enregistrement.
  3. Insuffisance cardiaque congestive de grade III ou plus de la New York Heart Association, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, angine de poitrine instable au cours des 6 derniers mois à compter de l'enregistrement.
  4. maladie vasculaire périphérique cliniquement significative au cours des 6 derniers mois à compter de l'enregistrement.
• PT INR > 1,5 sauf si le patient prend de la warfarine à pleine dose.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les patients qui ont d'autres tumeurs malignes actuelles ne sont pas éligibles. Les patients atteints d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils ont été sans maladie pendant plus de 2 ans avant le moment de l'enregistrement. Les patients ayant des antécédents à tout moment d'un cancer in situ, d'un carcinome lobulaire du sein in situ, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'une hyperplasie mélanocytaire atypique ou d'un mélanome in situ sont éligibles. Les patients ayant des antécédents de cancer basal ou squameux de la peau sont éligibles. Les patients qui ont eu plusieurs mélanomes primaires sont éligibles.
• Les patients ne doivent pas présenter de troubles auto-immuns ou d'états d'immunosuppression nécessitant un traitement en cours avec des corticostéroïdes systémiques (ou d'autres immunosuppresseurs systémiques), y compris des stéroïdes oraux (c. . Si un patient avait pris des stéroïdes, au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière dose. Les patients stables avec des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes ou d'autres formes de traitement hormonal substitutif sont éligibles.