Um estudo de fase II de IL2 em bolus de alta dose em pacientes com melanoma inoperável em estágio III ou IV que falharam na imunoterapia anti-PD1 anterior: estudo de eficácia e biomarcador

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter melanoma metastático confirmado histológica ou citologicamente. Isso inclui o estágio IV do American Joint Committee on Cancer (AJCC) ou o estágio III avançado/inoperável. Isso também inclui pacientes com histórico de melanoma em estágio inferior e doença metastática recorrente subsequente que é doença local/regionalmente avançada/inoperável ou metástases distantes.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, de acordo com RECIST versão 1.1
• Os pacientes devem estar livres de metástases cerebrais ativas por tomografia computadorizada/ressonância magnética com contraste dentro de 4 semanas antes da inscrição. Se conhecido por ter metástases cerebrais anteriores, elas devem ter sido tratadas adequadamente com radioterapia padrão, radiocirurgia estereotáxica ou cirurgia antes do registro no estudo.
• Um paciente deve ter recebido previamente imunoterapia anti-PD1 (nivolumabe ou pembrolizumabe) e posteriormente ter sofrido progressão da doença, dentro de 3 meses após o registro neste estudo.
• Os pacientes não devem ter recebido terapia sistêmica ou radioterapia nas 3 semanas anteriores. Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos da terapia anterior no momento do registro.
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas de cirurgia de grande porte e ter se recuperado totalmente de quaisquer efeitos da cirurgia e estar livres de infecção detectável significativa antes do registro.
• Para pacientes que receberam terapia anterior com anticorpo monoclonal anti-CTLA4 (ipilimumabe ou tremelimumabe), existe o risco de perfuração intestinal com a terapia com IL-2. Portanto, para esses pacientes, se eles tiverem histórico de colite ou diarreia durante a terapia com anticorpo monoclonal anti-CTLA4, recomenda-se que eles tenham uma avaliação formal por um gastroenterologista e uma colonoscopia/endoscopia deve ser considerada para demonstrar a ausência de inflamação intestinal ativa antes de iniciar a terapia com IL-2 neste protocolo.
• Expectativa de vida superior a 3 meses na opinião do investigador.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky >/=70%)
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido no protocolo do ensaio clínico.
• Pacientes em dose total de anticoagulantes (por exemplo, varfarina) com tempo de protrombina (TP)/razão normalizada internacional (INR) > 1,5 são elegíveis, desde que ambos os critérios a seguir sejam atendidos: (a) O paciente tem um INR dentro da faixa ( geralmente entre 2 e 3) em dose estável de anticoagulante oral ou em dose estável de heparina de baixo peso molecular. (b) O paciente não tem sangramento ativo ou condição patológica que acarreta alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas).
• Pulmonar: volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) > 2,0 litros ou > 75% do previsto para altura e idade. Testes de função pulmonar (PFTs) são necessários para pacientes com mais de 50 anos ou com histórico pulmonar ou de tabagismo significativo.
• Cardíaco: Nenhuma evidência de insuficiência cardíaca congestiva, sintomas de doença arterial coronariana, infarto do miocárdio menos de 6 meses antes da entrada, arritmias cardíacas graves ou angina instável. Os pacientes com mais de 40 anos de idade ou que tiveram infarto do miocárdio anterior há mais de 6 meses antes da entrada no estudo ou têm história familiar cardíaca significativa (DAC ou arritmias graves) serão obrigados a ter um teste de estresse cardíaco negativo ou de baixa probabilidade (por exemplo, teste de estresse com tálio, aquisição multigatada de estresse (MUGA), eco de estresse ou teste de esforço físico) para isquemia cardíaca dentro de 8 semanas antes do registro.
• Sistema Nervoso Central (SNC): Sem história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses a partir do registro.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• As mulheres não devem estar amamentando e, se estiverem em idade fértil, devem ter um teste de gravidez negativo (teste b-HCG; soro ou urina, sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de b-HCG) dentro de duas semanas após o registro no estudo .
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia sistêmica para melanoma ou radioterapia nas 3 semanas anteriores ao registro no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes. Doentes com antecedentes de endocrinopatias (p. hipotireoidismo, insuficiência adrenal, hipopituitarismo) são elegíveis se estiverem estáveis ​​na terapia de reposição hormonal.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais ativas devem ser excluídos deste ensaio clínico, exceto conforme observado acima.

• Pacientes com doença cardiovascular ou cerebrovascular clinicamente significativa:

  1. história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses a partir do registro.
  2. infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) ou angina instável nos últimos 6 meses a partir do registro.
  3. Insuficiência cardíaca congestiva grau III ou superior da New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que exija medicação, angina pectoris instável nos últimos 6 meses a partir do registro.
  4. doença vascular periférica clinicamente significativa nos últimos 6 meses a partir do registro.
• PT INR >1,5, a menos que o paciente esteja em dose completa de varfarina.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Os pacientes que têm outras malignidades atuais não são elegíveis. Pacientes com outras malignidades são elegíveis se estiverem continuamente livres de doença por > 2 anos antes do momento do registro. Pacientes com história prévia a qualquer momento de câncer in situ, carcinoma lobular da mama in situ, câncer cervical in situ, hiperplasia melanocítica atípica ou melanoma in situ são elegíveis. Pacientes com história prévia de câncer de pele basal ou escamosa são elegíveis. Os pacientes que tiveram múltiplos melanomas primários são elegíveis.
• Os pacientes não devem ter distúrbios autoimunes ou condições de imunossupressão que requeiram tratamento contínuo atual com corticosteroides sistêmicos (ou outros imunossupressores sistêmicos), incluindo esteroides orais (ou seja, prednisona, dexametasona) ou uso contínuo de cremes ou pomadas esteroides tópicos ou esteroides oftalmológicos ou inaladores de esteroides . Se um paciente estiver tomando esteróides, pelo menos 2 semanas devem ter se passado desde a última dose. Pacientes estáveis ​​com doses de reposição fisiológica de esteróides ou outras formas de terapia de reposição hormonal são elegíveis.