Studie fáze II vysoké dávky bolusu IL2 u pacientů s inoperabilním melanomem stadia III nebo stadia IV, u kterých selhala předchozí imunoterapie anti-PD1: Studie účinnosti a biomarkerů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastazující melanom. To zahrnuje americký smíšený výbor pro rakovinu (AJCC) stadium IV nebo pokročilé/nefunkční stadium III. Patří sem také pacienti s anamnézou nižšího stadia melanomu a následného recidivujícího metastatického onemocnění, které je buď lokálně/regionálně pokročilé/inoperabilní onemocnění nebo vzdálené metastázy.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1
• Během 4 týdnů před zařazením musí být pacienti bez aktivních mozkových metastáz pomocí kontrastních CT/MRI skenů. Pokud je známo, že má předchozí mozkové metastázy, musí být před registrací do studie adekvátně zvládnuty radiační terapií standardní péče, stereotaktickou radiochirurgií nebo chirurgickým zákrokem.
• Pacient musí již dříve dostávat imunoterapii anti-PD1 (nivolumab nebo pembrolizumab) a později u něj do 3 měsíců od registrace do této studie došlo k progresi onemocnění.
• Pacienti nesmějí během předchozích 3 týdnů dostávat systémovou terapii nebo radioterapii. Pacienti se musí do registrace času zotavit z nežádoucích příhod z předchozí terapie.
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny po velkém chirurgickém zákroku a musí se plně zotavit z jakýchkoli účinků chirurgického zákroku a před registrací nesmí mít významnou detekovatelnou infekci.
• U pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu monoklonálními protilátkami anti-CTLA4 (ipilimumab nebo tremelimumab), existuje při léčbě IL-2 riziko perforace střeva. Proto se u těchto pacientů, kteří mají v anamnéze kolitidu nebo průjem během terapie monoklonálními protilátkami anti-CTLA4, doporučuje, aby měli formální vyšetření gastroenterologem a měla by být zvážena kolonoskopie/endoskopie, aby se prokázala nepřítomnost aktivního střevního zánětu před zahájením terapie IL-2 podle tohoto protokolu.
• Očekávaná délka života delší než 3 měsíce podle názoru vyšetřovatele.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky >/=70 %)
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v protokolu klinické studie.
• Pacienti užívající plnou dávku antikoagulancií (např. warfarin) s protrombinovým časem (PT) / mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) >1,5 jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna obě následující kritéria: (a) Pacient má INR v rozmezí obvykle mezi 2 a 3) na stabilní dávce perorálního antikoagulancia nebo na stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu. (b) Pacient nemá žádné aktivní krvácení nebo patologický stav, který by s sebou nesl vysoké riziko krvácení (např. nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy).
• Plicní: objem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1) > 2,0 litru nebo > 75 % předpokládaného pro výšku a věk. Testy funkce plic (PFT) jsou vyžadovány u pacientů starších 50 let nebo s významnou plicní nebo kuřáckou anamnézou.
• Srdce: Žádné známky městnavého srdečního selhání, příznaky onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu méně než 6 měsíců před vstupem, závažné srdeční arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pacienti, kteří jsou starší 40 let nebo měli předchozí infarkt myokardu více než 6 měsíců před vstupem do studie nebo mají významnou srdeční rodinnou anamnézu (CAD nebo závažné arytmie), budou muset mít negativní nebo s nízkou pravděpodobností srdeční zátěžový test (např. thalliový zátěžový test, zátěžová vícenásobná akvizice (MUGA), zátěžový echo nebo zátěžový zátěžový test) na srdeční ischemii do 8 týdnů před registrací.
• Centrální nervový systém (CNS): Žádná anamnéza cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorních ischemických ataků během posledních 6 měsíců od registrace.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 6 měsíců po dokončení studijní terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Ženy by neměly kojit a pokud jsou v plodném věku, měly by mít negativní těhotenský test (b-HCG test; sérum nebo moč, minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky b-HCG) do dvou týdnů od registrace do studie. .
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili systémovou terapii melanomu nebo radioterapii během 3 týdnů před registrací do studie, nebo pacienti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 3 týdny. Pacienti s anamnézou endokrinopatií (např. hypotyreóza, adrenální insuficience, hypopituitarismus) jsou vhodné, pokud jsou stabilní na hormonální substituční terapii.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti s aktivními mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni, s výjimkou výše uvedených případů.

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním:

  1. cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka v anamnéze během posledních 6 měsíců od registrace.
  2. infarkt myokardu, bypass koronární artérie (CABG) nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců od registrace.
  3. Městnavé srdeční selhání stupně III nebo vyšší podle New York Heart Association, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu, nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců od registrace.
  4. klinicky významné onemocnění periferních cév během posledních 6 měsíců od registrace.
• PT INR > 1,5, pokud pacient neužíval plnou dávku warfarinu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti, kteří mají jiné současné malignity, nejsou způsobilí. Pacienti s jinými malignitami jsou způsobilí, pokud byli nepřetržitě bez onemocnění déle než 2 roky před registrací. Vhodné jsou pacientky s předchozí anamnézou jakéhokoli karcinomu in situ, lobulárního karcinomu prsu in situ, karcinomu děložního čípku in situ, atypické melanocytární hyperplazie nebo melanomu in situ. Pacienti s předchozí anamnézou bazálního nebo skvamózního karcinomu kůže jsou způsobilí. Vhodné jsou pacienti, kteří měli více primárních melanomů.
• Pacienti nesmí mít autoimunitní poruchy nebo stavy imunosuprese, které vyžadují současnou pokračující léčbu systémovými kortikosteroidy (nebo jinými systémovými imunosupresivy), včetně perorálních steroidů (tj. prednison, dexamethason) nebo nepřetržité používání topických steroidních krémů nebo mastí nebo oftalmologických steroidů nebo steroidních inhalátorů . Pokud pacient užíval steroidy, musí od poslední dávky uplynout alespoň 2 týdny. Vhodné jsou pacientky stabilní na fyziologických substitučních dávkách steroidů nebo jiných forem hormonální substituční terapie.