无关 HSCT 中的高分辨率供体受体 HLA 匹配水平 (GITMO-HLA-HR)
无关造血干细胞移植中的高分辨率供体受体 HLA 匹配水平及其对移植结果的影响：意大利经验
意大利的，回顾性的，前瞻性的，观察性的，多中心的，自发的，非干预性的，非药理学的 该研究旨在分析意大利国家的经验
- 意大利移植中心在搜索来自志愿者无关供体的造血干细胞移植过程开始时使用高分辨率 HLA 分型选择的相容性水平
- 在总体存活率、无病存活率、复发率和移植相关死亡率方面的移植结果，以及与意大利骨髓捐赠者登记处和 Promise 登记处中包括的供体/接受者 HLA 配对水平的相关性。
- 可能鉴定等位基因错配组合，其特征是交叉反应性增加与急性或慢性移植物抗宿主病的高发病率相关。
- 可能识别以更高的宽容度为特征的等位基因错配组合。
研究概览
地位
条件
详细说明
造血同种异体干细胞移植 (HSCT) 代表了几种血液病的潜在治愈方法，但其应用取决于合适的供体的可用性。 一些数据显示，在美国人群中，在 NMDP 登记处找到 HR 8/8 HLA A、B、C、DRB1 匹配供体的可能性对于欧洲白人大约为 75%，但对于中东或北非血统的白人患者只有 46%。 此外，对于属于非洲或南美洲/中美洲黑人群体的患者，这种可能性分别降低了 18% 和 16%。 此外，最近的数据表明，多年来在无关捐助者识别方面有了显着改善。 特别是，他们在 2009 年和 2012 年这两个时间点对“Be The Match Registry”数据库中的 1344 名理想患者进行了无关供体搜索。 他们的结果表明，白色的 8/8 高分辨率 HLA 匹配率（A、B、Cw 和 DRB1）从 2009 年的 68% 提高到 2012 年的 72%。 2009 年和 2012 年，西班牙裔的相应匹配率分别为 41% 至 44%，亚裔/太平洋岛民为 44% 至 46%），非裔美国人/黑人种族和族裔群体的相应匹配率为 27% 至 30%。 2012 年 10/10 匹配率为白人 67%，西班牙裔 38%，亚裔/太平洋岛民 41%，非裔美国人/黑人 23%。
目前可用的数据表明，与 HLA 不匹配 (6-7/8) 相比，II 至 IV 级和 III 至 IV 级急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、移植相关死亡率 (TRM) 和总体死亡率的风险显着增加与 HLA 匹配的病例 (8/8)。 然而，尚不清楚错配类型（等位基因/抗原）和位点（HLA-A、-B、-C 和 -DRB1）是否与总体死亡率相关。 为了改善不相关的 HSCT 的结果，正在进行许多努力来确定 I 类和 II 类 HLA 的允许和非允许 HLA 差异。 最近，几位作者强调了等位基因错配 Cw 组合在支持 GVL/移植物抗宿主病效应以及随之而来的复发风险降低方面的关键作用 (p<0.003)。 相反，Cw 差异如 Cw03:03 与 Cw03:04 或 Cw07:01 与 Cw07:02 似乎在 HSCT 临床结果方面是宽容的。 同时，日本对 6967 例无关 HSCT 的荟萃分析表明，HLA-B * 51:01 在供体/受体对中的存在与急性移植物抗宿主病相关，而不仅仅是因为 HLA-C * 14 的强连锁不平衡:02 和 -B*51:01 也是为了 HLA-B*51:01 本身的效果。 基于这些数据，不匹配的 HLA-C*14:02 应被视为供体选择中不允许的 HLA-C 不匹配，因为它似乎是严重急性移植物抗宿主病和死亡率的潜在危险因素。
关于 DPB1 HLA 基因座，基于 T 细胞同种异体反应患者，描述了一种非允许 HLA-DPB1 差异的算法，具有潜在的临床意义。 为了证实这一数据，GITMO 分析报告了 10 人中有 10 人因非允许性 HLADPB1 差异而增加但相似的总体死亡率（HR 2.12；CI，1.23-3.64； P.006) 和 10 个等位基因匹配移植中的 9 个（HR 2.21；CI，1.28-3.80； P.004), 无论是早期还是晚期疾病。 此外，最近的数据报道，在 8/8 匹配的病例中，HLA-DPB1 和 -DQB1 不匹配导致急性移植物抗宿主病增加，而 HLA-DPB1 不匹配与复发减少相关。 与允许的 HLA-DPB1 错配或 HLA-DPB1 匹配相比，非允许的 HLA-DPB1 等位基因错配也与更高的 TRM 相关，并且在 8/8（和 10/10）匹配的病例中与允许的 HLA-DPB1 错配相比总体死亡率增加。 基于所有这些报告，目前关于无关供体选择的建议包括 HLA-A、-B、-C 和 -DRB1 无关供体的完全匹配以获得最佳 HSCT 存活，并避免非允许的 HLA-DPB1 错配否则 HLA 匹配对。
2009 年，一项先前对 805 对夫妇进行的意大利回顾性分析报告称，在全球范围内，成年肿瘤患者的结局（总生存期、无病生存期、复发率和移植相关死亡率以及移植物抗宿主病）没有差异用 HLA 匹配的供体移植的疾病为 10/10 或 9/10。 然而，根据移植时的疾病阶段对患者进行分层，单个 HLA 不相容性会显着增加早期接受 HSCT 的患者的死亡风险，而对于晚期疾病移植的患者，这一数据并未得到证实。 之前的意大利分析仅包括 1999 年至 2006 年的 10/10 高分辨率分型对，排除了所有其他没有完整 HLA 分型的配对，以避免混淆结果。 根据意大利骨髓捐赠者登记标准，从 1999 年到 2006 年，延长 HR HLA 不是强制性要求。
从 2012 年 1 月起，所有意大利接受者都在无关供体搜索过程开始时进行了 HR-HLA 分型，因此在“非选定人群”方面具有优势，作为本观察性试验的对象。 此外，在较短的 2 年研究期间接受无关 HSCT 的患者队列规模较大，应该会导致更有效的分析，包括对允许和不允许的 I 类和 II 类 HLA 不相容性的评估。 最后，为了使该试验具有更强的统计功效，已做出特别努力以恢复有关移植物抗宿主病预防的数据。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Alessandria、意大利
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
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Ancona、意大利
- Clinica di Ematologia - Ospedali Riuniti di Ancona
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Ascoli Piceno、意大利
- Ospedale Mazzoni
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Bari、意大利
- Policlinico di Bari-Ematologia con trapianti
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Bergamo、意大利
- Divisione di Ematologia - Ospedali Papa Giovanni XXIII
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Bologna、意大利
- Ospedale San Orsola
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Brescia、意大利
- AO Spedali Civili di Brescia- USD - TMO Adulti
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Cagliari、意大利
- Ospedale Binaghi
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Catania、意大利
- Ospedale Ferrarotto - Ematologia
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Cuneo、意大利
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle
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Firenze、意大利
- Cattedra di Ematologia - Azienda Ospedaliera di Careggi
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Foggia、意大利
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Genova、意大利
- AOU IRCCS San Martino - IST
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Milano、意大利
- Ospedale San Raffaele
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Milano、意大利
- Divisione di Ematologia - Istituto Nazionale dei Tumori
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Milano、意大利
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Milano、意大利
- IEO
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Modena、意大利
- Divisione Ematologia - Azienda Ospedaliera Universitaria - Policlinico -
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Monza、意大利
- Ospedale San Gerardo
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Napoli、意大利
- A.O.U. Policlinico Federico II
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Palermo、意大利
- AO Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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Palermo、意大利
- Dipartimento Oncologico La Maddalena
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Pavia、意大利
- Policlinico San Matteo
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Pavia、意大利、27100
- Fondazione Irccs San Matteo
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Perugia、意大利
- Dip. Medicina Clinica e Sperimentale
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Pescara、意大利
- Ospedale Civile
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Piacenza、意大利
- Ospedale G. Da Saliceto di Piacenza
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Reggio Calabria、意大利
- Centro Unico Regionale Trapianti di Midollo Osseo - Ospedale Bianchi-Melacino-Morelli
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Roma、意大利
- Policlinico Universitario Tor Vergata
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Roma、意大利
- A.O. San Camillo Forlanini
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Roma、意大利
- Cattedra di Ematologia - Policlinico
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Roma、意大利
- Divisione di Ematologia - Istituto di Semeiotica Medica - Policlinico A. Gemelli
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Rozzano (MI)、意大利
- Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia - Istituto Clinico Humanitas
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Taranto、意大利
- Ospedale Moscati
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Torino、意大利
- AOU Città della Salute e della Scienza
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Torino、意大利
- Ospedale Regina Margherita
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Udine、意大利
- Clinica Ematologica - AOU Santa Maria Della Misericordia
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Verona、意大利
- AOU Integrat
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Vicenza、意大利
- Ospedale S. Bortolo-Divisione Ematologia
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
血液病
书面并签署 PROMISE 知情同意书
接受无关 HSCT 的患者
排除标准：
HR-HLA 对分型不可用，至少包括 A、B、C、DRB1 位点
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：其他
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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兼容级别
大体时间：4 个月 激活供体搜索
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意大利移植中心在搜索志愿者无关供体的造血干细胞移植过程开始时使用高分辨率 HLA 分型选择的相容性水平
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4 个月 激活供体搜索
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移植的总生存期
大体时间：移植后100天、1年和2年
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总体存活率方面的移植结果以及与意大利骨髓捐赠者和承诺登记处中包括的捐赠者/接受者的 HLA 配对水平的相关性。
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移植后100天、1年和2年
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无病生存
大体时间：移植后100天、1年和2年
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在无病生存期方面的移植结果以及与意大利骨髓捐赠者和承诺登记处包括的捐赠者/接受者的 HLA 配对水平的相关性
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移植后100天、1年和2年
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复发率
大体时间：移植后100天、1年和2年
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在复发率方面的移植结果以及与意大利骨髓捐赠者和承诺登记处包括的捐赠者/接受者的 HLA 配对水平的相关性。
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移植后100天、1年和2年
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移植相关死亡率
大体时间：移植后100天、1年和2年
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在移植相关死亡率方面的移植结果以及与意大利骨髓捐赠者和承诺登记处中包括的捐赠者/接受者的 HLA 配对水平的相关性。
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移植后100天、1年和2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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等位基因错配的鉴定
大体时间：移植后 2 年
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等位基因错配组合的可能鉴定，其特征是交叉反应性增加与急性或慢性 GVHD 发生率较高相关。
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移植后 2 年
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等位基因错配的鉴定
大体时间：移植后 2 年
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2. 可能识别以更高容许度为特征的等位基因错配组合。
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移植后 2 年
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急性移植物抗宿主病 (aGvHD)
大体时间：从移植日期到移植后 100 天内评估的第一个 aCGVD 事件日期]
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EBMT 数据中的可用信息涉及发病日期和 aGvHD 的最高等级。
因此，可以在竞争风险环境中估计 aGvHD 的概率（死亡是竞争事件；复发/进展是否是竞争事件必须与医生讨论）。
根据定义，在第 100 天没有经历过 aGvHD 的患者存活（复发/无进展）被审查。
如果大多数患者的发病日期缺失，则分析只能关注 aGvHD 的发生，这是通过逻辑回归模型进行分析的。
但是，如果删失观察的百分比（不可忽略）或如果竞争事件发生在第 100 天之前，则此方法将是不正确的。
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从移植日期到移植后 100 天内评估的第一个 aCGVD 事件日期]
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慢性移植物抗宿主病 (cGvHD)
大体时间：从移植后第 100 天到注册后 2 年评估的第一次 cGVHD 事件日期]
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在可能的情况下，如果可以获得有关 cGvHD 发生 1° 日期的信息，则应将其作为事件发生时间结果进行分析，将死亡（以及可能的复发/进展）作为竞争事件；对于在最后一次随访时没有 cGvHD 发作的存活（复发/无进展）患者的数据进行审查。
由于 cGvHD 仅针对存活至少 100 天的患者定义，因此存活模型应考虑在 100 天时进行左截断；或者，cGvHD 的发生时间必须从 100 天开始计算。
如果没有关于 cGvHD 时间的信息，则考虑的结果是发生，要使用的统计模型是逻辑回归。
只有存活至少 100 天的患者才被认为有发生 cGvHD 的风险，因此分析必须仅限于这些患者。
这种分析当然不能令人满意，因为它没有考虑到死亡和审查的发生。
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从移植后第 100 天到注册后 2 年评估的第一次 cGVHD 事件日期]
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Alessandra Picardi, MD、Policlinico Università Tor Vergata - Rome
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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