Niveau de correspondance HLA du receveur du donneur à haute résolution dans la HSCT non liée (GITMO-HLA-HR)
Niveau d'appariement HLA du receveur donneur à haute résolution dans la greffe de cellules souches hématopoïétiques non apparentées et impact sur le résultat de la greffe : l'expérience italienne
Italien, rétrospectif, prospectif, observationnel, multicentrique, spontané, non interventionnel, non pharmacologique L'étude vise à analyser dans l'expérience nationale italienne
- Le niveau de compatibilité sélectionné par les centres de transplantation italiens à l'aide d'un typage HLA haute résolution au début du processus de recherche pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques provenant d'un donneur volontaire non apparenté
- Les résultats de la greffe en termes de survie globale, de survie sans maladie, de taux de rechute et de mortalité liée à la greffe et la corrélation avec le niveau de paires HLA correspondantes donneur/receveur incluses dans le registre italien des donneurs de moelle osseuse et le registre Promise.
- L'identification possible de combinaisons alléliques incompatibles caractérisées par une réactivité croisée accrue associée à une incidence plus élevée de maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte .
- L'identification possible de combinaisons de mésappariements alléliques caractérisés par une plus grande permissivité.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) représente un traitement potentiellement curatif pour plusieurs troubles hématologiques, mais son application dépend de la disponibilité d'un donneur compatible. Certaines données montrent que dans la population américaine, la probabilité de trouver un donneur compatible HR 8/8 HLA A, B, C, DRB1 dans le registre NMDP est d'environ 75 % pour les Européens blancs, mais seulement de 46 % pour les patients blancs d'origine moyen-orientale ou nord-africaine. De plus, cette probabilité diminue pour les patients appartenant au groupe africain ou noir d'Amérique du Sud / centrale à 18 % et 16 %, respectivement. De plus, des données récentes ont signalé une amélioration significative de l'identification des donneurs non apparentés au fil des ans. En particulier, ils ont effectué les recherches de donneurs non apparentés pour 1344 patients idéaux dans la base de données "Be The Match Registry" à 2 moments : 2009 et 2012. Leurs résultats ont montré que le taux de correspondance HLA haute résolution 8/8 (A, B, Cw et DRB1) pour les Blancs est passé de 68 % en 2009 à 72 % en 2012. Les taux d'appariement correspondants étaient de 41 % à 44 % pour les Hispaniques, de 44 % à 46 % pour les Asiatiques/Insulaires du Pacifique) et de 27 % à 30 % pour les Afro-Américains/Noirs et les groupes ethniques pour 2009 et 2012, respectivement. Les taux de correspondance 2012 10/10 étaient de 67% pour les Blancs, 38% pour les Hispaniques, 41% pour les Asiatiques / Insulaires du Pacifique et 23% pour les Afro-Américains / Noirs.
Les données actuellement disponibles confèrent à l'incompatibilité HLA (6-7/8) un risque accru significatif de maladie aiguë du greffon contre l'hôte de grades II à IV et III à IV, de maladie chronique du greffon contre l'hôte, de mortalité liée à la greffe (TRM) et de mortalité globale par rapport avec des cas HLA compatibles (8/8). Cependant, il n'est pas encore clair si le type (allèle/antigène) et le locus (HLA-A, -B, -C et -DRB1) de l'incompatibilité sont associés à la mortalité globale. Afin d'améliorer les résultats de la HSCT non liée, de nombreux efforts sont en cours pour identifier la disparité HLA permissive et non permissive à la fois pour les classes I et II HLA. Récemment, plusieurs auteurs ont mis en évidence le rôle crucial des combinaisons Cw à mésappariement allélique dans le soutien de l'effet GVL/greffon contre l'hôte avec une diminution conséquente du risque de rechute (p<0,003). Au contraire, les disparités Cw comme Cw03: 03 vs Cw03: 04 ou Cw07: 01 vs Cw07: 02 semblent être de la permissivité en termes de résultat clinique HSCT. Parallèlement, une méta-analyse japonaise sur 6967 HSCT non apparentés a montré que la présence de HLA-B*51:01 dans les paires donneur/receveur est associée à une maladie aiguë du greffon contre l'hôte, non seulement pour le fort déséquilibre de liaison de HLA-C*14 :02 et -B*51:01 mais aussi pour l'effet de HLA-B*51:01 lui-même. Sur la base de ces données, l'incompatibilité HLA-C*14:02 doit être considérée comme une inadéquation HLA-C non permissive dans la sélection des donneurs, car elle semble être un facteur de risque puissant de maladie aiguë grave du greffon contre l'hôte et de mortalité.
Concernant les locus HLA DPB1, un algorithme pour les disparités HLA-DPB1 non permissives a été décrit, basé sur des patients en alloréactivité des lymphocytes T, avec des implications cliniques potentielles. Pour confirmer ces données, l'analyse GITMO a rapporté une mortalité globale accrue mais similaire par disparité HLADPB1 non permissive chez 10 sur 10 (HR 2,12 ; IC, 1,23-3,64 ; P.006) et 9 des 10 transplantations d'allèles appariés (HR 2,21 ; IC, 1,28-3,80 ; P.004), tant au stade précoce qu'au stade avancé de la maladie. De plus, des données récentes ont rapporté que parmi 8/8 cas appariés, l'incompatibilité HLA-DPB1 et -DQB1 a entraîné une augmentation de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte et l'incompatibilité HLA-DPB1 est associée à une diminution des rechutes. L'incompatibilité d'allèle HLA-DPB1 non permissive était également associée à un TRM plus élevé par rapport à l'incompatibilité HLA-DPB1 permissive ou à la correspondance HLA-DPB1 et à une augmentation de la mortalité globale par rapport à l'incompatibilité HLA-DPB1 permissive dans 8/8 (et 10/10) cas appariés. Sur la base de tous ces rapports, les suggestions actuelles concernant la sélection des donneurs non apparentés consistent en un appariement complet au niveau des donneurs non apparentés HLA-A, -B, -C et -DRB1 pour une survie optimale à la GCSH, et en évitant les incompatibilités HLA-DPB1 non permissives dans sinon paires HLA appariées.
En 2009, une précédente analyse rétrospective italienne, réalisée sur 805 couples, a rapporté qu'il n'y avait globalement aucune différence en termes de résultats (survie globale, survie sans maladie, taux de rechute et mortalité liée à la greffe et maladie du greffon contre l'hôte) chez les patients adultes atteints de néoplasie. maladies transplantées avec donneur compatible HLA 10/10 ou 9/10. Cependant, en stratifiant les patients par stade de la maladie au moment de la greffe, une seule incompatibilité HLA augmente significativement le risque de mortalité chez les patients ayant reçu une GCSH à un stade précoce alors que ces données ne sont pas confirmées pour les patients transplantés à un stade avancé de la maladie. Cette précédente analyse italienne ne comprenait que 10/10 paires typées à haute résolution de 1999 à 2006, à l'exclusion de tous les autres couples sans typage HLA complet pour éviter les résultats confondants. Selon la norme italienne du registre des donneurs de moelle osseuse, l'extension HR HLA n'était pas une exigence obligatoire de 1999 à 2006.
Depuis janvier 2012, tous les receveurs italiens ont été typés avec le typage HR-HLA au début du processus de recherche de donneur non apparenté avec un avantage conséquent en termes de "population non sélectionnée" comme objet du présent essai d'observation. De plus, la taille plus importante de la cohorte de patients ayant subi une GCSH non liée au cours d'une période d'étude plus courte de 2 ans devrait conduire à une analyse plus efficace, y compris les évaluations des incompatibilités HLA de classe I et II permissives et non permissives. Enfin, afin de donner une puissance statistique plus forte à cet essai, des efforts particuliers ont été déployés afin de récupérer des données sur la prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Alessandria, Italie
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
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Ancona, Italie
- Clinica di Ematologia - Ospedali Riuniti di Ancona
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Ascoli Piceno, Italie
- Ospedale Mazzoni
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Bari, Italie
- Policlinico di Bari-Ematologia con trapianti
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Bergamo, Italie
- Divisione di Ematologia - Ospedali Papa Giovanni XXIII
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Bologna, Italie
- Ospedale San Orsola
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Brescia, Italie
- AO Spedali Civili di Brescia- USD - TMO Adulti
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Cagliari, Italie
- Ospedale Binaghi
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Catania, Italie
- Ospedale Ferrarotto - Ematologia
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Cuneo, Italie
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle
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Firenze, Italie
- Cattedra di Ematologia - Azienda Ospedaliera di Careggi
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Foggia, Italie
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Genova, Italie
- AOU IRCCS San Martino - IST
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Milano, Italie
- Ospedale San Raffaele
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Milano, Italie
- Divisione di Ematologia - Istituto Nazionale dei Tumori
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Milano, Italie
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Milano, Italie
- IEO
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Modena, Italie
- Divisione Ematologia - Azienda Ospedaliera Universitaria - Policlinico -
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Monza, Italie
- Ospedale San Gerardo
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Napoli, Italie
- A.O.U. Policlinico Federico II
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Palermo, Italie
- AO Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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Palermo, Italie
- Dipartimento Oncologico La Maddalena
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Pavia, Italie
- Policlinico San Matteo
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Pavia, Italie, 27100
- Fondazione Irccs San Matteo
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Perugia, Italie
- Dip. Medicina Clinica e Sperimentale
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Pescara, Italie
- Ospedale Civile
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Piacenza, Italie
- Ospedale G. Da Saliceto di Piacenza
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Reggio Calabria, Italie
- Centro Unico Regionale Trapianti di Midollo Osseo - Ospedale Bianchi-Melacino-Morelli
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Roma, Italie
- Policlinico Universitario Tor Vergata
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Roma, Italie
- A.O. San Camillo Forlanini
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Roma, Italie
- Cattedra di Ematologia - Policlinico
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Roma, Italie
- Divisione di Ematologia - Istituto di Semeiotica Medica - Policlinico A. Gemelli
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Rozzano (MI), Italie
- Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia - Istituto Clinico Humanitas
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Taranto, Italie
- Ospedale Moscati
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Torino, Italie
- AOU Città della Salute e della Scienza
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Torino, Italie
- Ospedale Regina Margherita
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Udine, Italie
- Clinica Ematologica - AOU Santa Maria Della Misericordia
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Verona, Italie
- AOU Integrat
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Vicenza, Italie
- Ospedale S. Bortolo-Divisione Ematologia
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
Maladie hématologique
Consentement éclairé PROMISE écrit et signé
Patient subissant une HSCT non liée
Critère d'exclusion:
Indisponibilité du typage des paires HR-HLA comprenant au moins les loci A, B, C, DRB1
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cohorte
- Perspectives temporelles: Autre
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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niveau de compatibilité
Délai: 4 mois par Activation de la recherche de donneur
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Le niveau de compatibilité sélectionné par les centres de transplantation italiens à l'aide d'un typage HLA haute résolution au début du processus de recherche pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques à partir d'un donneur volontaire non apparenté
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4 mois par Activation de la recherche de donneur
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Survie globale après greffe
Délai: 100 jours, 1 an et 2 ans à compter de la greffe
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Les résultats de la greffe en termes de survie globale et la corrélation avec le niveau de paires HLA correspondantes donneur/receveur inclus dans le registre italien des donneurs et promesses de moelle osseuse.
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100 jours, 1 an et 2 ans à compter de la greffe
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Survie sans maladie
Délai: 100 jours, 1 an et 2 ans à compter de la greffe
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Les résultats de la greffe en termes de survie sans maladie et la corrélation avec le niveau de paires HLA correspondantes donneur/receveur incluses dans le registre italien des donneurs et promesses de moelle osseuse
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100 jours, 1 an et 2 ans à compter de la greffe
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Taux de rechute
Délai: 100 jours, 1 an et 2 ans à compter de la greffe
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Les résultats de la greffe en termes de taux de rechute et la corrélation avec le niveau de paires HLA correspondantes donneur/receveur inclus dans le registre italien des donneurs et promesses de moelle osseuse.
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100 jours, 1 an et 2 ans à compter de la greffe
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Mortalité liée à la transplantation
Délai: 100 jours, 1 an et 2 ans à compter de la greffe
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Les résultats de la greffe en termes de mortalité liée à la greffe et la corrélation avec le niveau de paires HLA correspondantes donneur/receveur inclus dans le registre italien des donneurs et promesses de moelle osseuse.
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100 jours, 1 an et 2 ans à compter de la greffe
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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identification des mésappariements alléliques
Délai: 2 ans après la greffe
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L'identification possible de combinaisons alléliques incompatibles caractérisées par une réactivité croisée accrue associée à une incidence plus élevée de GVHD aiguë ou chronique.
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2 ans après la greffe
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identification des mésappariements alléliques
Délai: 2 ans après la greffe
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2. L'identification possible de combinaisons de mésappariements alléliques caractérisés par une plus grande permissivité.
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2 ans après la greffe
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Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD)
Délai: de la date de la greffe jusqu'à la date du premier événement d'aCGVD évalué jusqu'à 100 jours après la greffe]
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Les informations disponibles dans les données EBMT concernent la date d'apparition et le grade maximal de l'aGvHD.
Il est donc possible d'estimer la probabilité d'aGvHD dans un contexte de risques concurrents (le décès est un événement concurrent ; la question de savoir si la rechute/la progression est un événement concurrent doit être discutée avec le médecin).
Par définition, les patients vivants (sans rechute/sans progression) au jour 100 sans avoir subi d'aGvHD sont censurés.
Si les dates de début sont manquantes pour la majorité des patients, l'analyse ne peut porter que sur la survenue d'aGvHD, qui est analysée par un modèle de régression logistique.
Cette méthode serait cependant incorrecte s'il y a un pourcentage (non négligeable) d'observations censurées ou si des événements concurrents se sont produits avant le jour 100.
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de la date de la greffe jusqu'à la date du premier événement d'aCGVD évalué jusqu'à 100 jours après la greffe]
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Maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGvHD)
Délai: du jour +100 après la greffe jusqu'à la date du premier événement de cGVHD évalué jusqu'à 2 ans après l'inscription]
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Dans la mesure du possible, si des informations sur la date de 1° apparition de la GvHDc sont disponibles, elles doivent être analysées comme un critère de délai avant l'événement, le décès (et éventuellement la rechute/la progression) étant l'événement concurrent ; les données sont censurées pour les patients vivants (sans rechute/sans progression) sans épisodes de cGvHD au dernier suivi.
Étant donné que la cGvHD est définie uniquement pour les patients survivant au moins 100 jours, le modèle de survie doit envisager une troncature gauche à 100 jours ; alternativement, le temps d'apparition de la cGvHD doit être calculé à partir de 100 jours.
Si les informations sur le moment de la cGvHD ne sont pas disponibles, le résultat considéré est l'occurrence et le modèle statistique à utiliser est la régression logistique.
Seuls les patients survivant au moins 100 jours sont considérés comme à risque de développer une GvHDc, par conséquent l'analyse doit être limitée à ces patients.
Cette analyse n'est bien sûr pas satisfaisante car elle ne tient pas compte de la survenance du décès et de la censure.
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du jour +100 après la greffe jusqu'à la date du premier événement de cGVHD évalué jusqu'à 2 ans après l'inscription]
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alessandra Picardi, MD, Policlinico Università Tor Vergata - Rome
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GITMO-HLA-HR
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