Уровень соответствия HLA донора-реципиента с высоким разрешением при неродственной ТГСК (GITMO-HLA-HR)

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) представляет собой потенциально излечивающий метод лечения ряда гематологических заболеваний, но ее применение зависит от наличия подходящего донора. Некоторые данные показывают, что в популяции США вероятность найти донора, совместимого с HLA A, B, C, DRB1 с HR 8/8, в реестре NMDP составляет около 75% для белых европейцев, но только 46% для белых пациентов ближневосточного или североафриканского происхождения. Более того, эта вероятность снижается для пациентов, принадлежащих к группе африканцев или чернокожих из Южной/Центральной Америки, на 18% и 16% соответственно. Кроме того, последние данные свидетельствуют о значительном улучшении идентификации неродственных доноров за последние годы. В частности, они провели поиск неродственных доноров для 1344 идеальных пациентов в базе данных «Be The Match Registry» в 2 временных точках: 2009 и 2012 гг. Их результаты показали, что коэффициент совпадения HLA высокого разрешения 8/8 (A, B, Cw и DRB1) для белых вырос с 68% в 2009 году до 72% в 2012 году. Соответствующие показатели соответствия составляли от 41% до 44% для латиноамериканцев, от 44% до 46% для жителей азиатских/тихоокеанских островов) и от 27% до 30% для афроамериканцев/чернокожих рас и этнических групп в 2009 и 2012 годах соответственно. Коэффициент совпадения 10/10 2012 года составлял 67% для белых, 38% для латиноамериканцев, 41% для жителей азиатских / тихоокеанских островов и 23% для афроамериканцев / чернокожих.

Текущие доступные данные свидетельствуют о несоответствии HLA (6-7/8) со значительным повышенным риском для II-IV и III-IV степени острой реакции «трансплантат против хозяина», хронической болезни «трансплантат против хозяина», смертности, связанной с трансплантацией (TRM), и общей смертности по сравнению с HLA-совместимыми случаями (8/8). Однако пока неясно, связаны ли тип (аллель/антиген) и локус (HLA-A, -B, -C и -DRB1) несоответствия с общей смертностью. Чтобы улучшить результаты несвязанной ТГСК, предпринимаются многочисленные усилия по выявлению пермиссивного и непермиссивного несоответствия HLA как для HLA I, так и для II классов. Недавно несколько авторов подчеркнули решающую роль комбинаций аллельных несоответствий Cw в поддержании эффекта GVL/трансплантат против хозяина с последующим снижением риска рецидива (p<0,003). Напротив, различия Cw, такие как Cw03:03 по сравнению с Cw03:04 или Cw07:01 по сравнению с Cw07:02, кажутся допустимыми с точки зрения клинического исхода ТГСК. В то же время японский метаанализ 6967 неродственных ТГСК показал, что присутствие HLA-B*51:01 в парах донор/реципиент связано с острой реакцией «трансплантат против хозяина» не только из-за сильного неравновесия по сцеплению HLA-C*14. :02 и -B*51:01, но и на эффект самого HLA-B*51:01. Основываясь на этих данных, несоответствие HLA-C*14:02 следует рассматривать как недопустимое несоответствие HLA-C при выборе донора, поскольку оно, по-видимому, является мощным фактором риска тяжелой острой болезни «трансплантат против хозяина» и смертности.

Что касается локусов HLA DPB1, был описан алгоритм для недопустимых различий HLA-DPB1, основанный на пациентах с аллореактивностью Т-клеток, с потенциальными клиническими последствиями. Чтобы подтвердить эти данные, анализ GITMO показал повышенную, но аналогичную общую смертность из-за недопустимого неравенства HLADPB1 у 10 из 10 (ОР 2,12; ДИ 1,23-3,64; стр. .006) и 9 из 10 аллель-совместимых трансплантаций (ОР 2,21; ДИ 1,28-3,80; стр. 004), как в начальной, так и в запущенной стадии заболевания. Кроме того, недавние данные показали, что среди 8/8 совпадающих случаев несоответствие HLA-DPB1 и -DQB1 приводило к усилению острого заболевания «трансплантат против хозяина», а несоответствие HLA-DPB1 связано с уменьшением рецидивов. Непермиссивное несовпадение аллелей HLA-DPB1 также было связано с более высоким TRM по сравнению с пермиссивным несовпадением HLA-DPB1 или совпадением HLA-DPB1 и повышенной общей смертностью по сравнению с пермиссивным несовпадением HLA-DPB1 в 8/8 (и 10/10) совпадающих случаях. Основываясь на всех этих отчетах, текущие предложения по выбору неродственного донора состоят в том, чтобы полностью соответствовать неродственным донорам HLA-A, -B, -C и -DRB1 для оптимальной выживаемости ТГСК и избегать недопустимых несоответствий HLA-DPB1 в в противном случае HLA-совместимые пары.

В 2009 г. предыдущий ретроспективный анализ в Италии, проведенный на 805 парах, показал, что во всем мире нет различий в исходах (общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, частота рецидивов и смертность, связанная с трансплантацией, а также заболевание трансплантат против хозяина) у взрослых пациентов с опухолями. заболевания, пересаженные HLA-совместимым донором 10/10 или 9/10. Однако при стратификации пациентов по стадиям заболевания при трансплантации одиночная HLA-несовместимость значительно увеличивает риск смертности у пациентов, которым ТГСК была проведена на ранней стадии, тогда как для пациентов, перенесших трансплантацию на поздних стадиях заболевания, эти данные не подтверждаются. Этот предыдущий итальянский анализ включал только 10/10 типизированных пар с высоким разрешением с 1999 по 2006 год, исключая все остальные пары без полного HLA-типирования, чтобы избежать смешанных результатов. Согласно стандарту Итальянского реестра доноров костного мозга, расширенный HR HLA не был обязательным требованием с 1999 по 2006 год.

С января 2012 года все итальянские реципиенты были типированы с помощью типирования HR-HLA в начале процесса поиска неродственного донора с последующим преимуществом с точки зрения «невыбранной популяции» в качестве объекта настоящего обсервационного исследования. Кроме того, больший размер когорты пациентов, перенесших неродственную ТГСК в течение меньшего периода исследования в 2 года, должен привести к более эффективному анализу, включающему оценку пермиссивной и непермиссивной HLA-несовместимости I и II класса. Наконец, чтобы придать этому исследованию большую статистическую значимость, были предприняты особые усилия для восстановления данных о профилактике болезни «трансплантат против хозяина».