Nivolumab 和 Yttrium Y 90 玻璃微球治疗晚期肝癌患者

纳入标准：

• 患者必须有美国肝病研究协会 (AASLD) 指南确认的肝细胞癌 (HCC) 诊断，Childs-Pugh 评分为 A 或 B（但是，=< Childs 评分 B8）

  • 注意：如果患者没有通过活检对疾病进行组织学确认，则必须在肿瘤委员会或其他多学科会议批准的情况下记录 HCC 的诊断
• 患者必须有至少 1 个可使用 RECIST 指南测量的病变。

注：如果病灶定义明确、根据 RECIST 可测量且进展明显，则先前照射过的病灶可被视为目标病灶。

注：对于浸润性疾病患者，如果无法进行 RECIST 测量，则需要通过病理学确认可评估的疾病。

• 患者必须患有不适合移植或切除的晚期疾病

• 患者可能未接受过治疗或接受过任何数量的先前治疗

  • 注意：之前的免疫疗法是禁忌的，不允许的
• 慢性乙型肝炎患者只要有持续病毒复制的证据（可检测的乙型肝炎表面抗原 [HBsAg]、乙型肝炎包膜抗原 [HBeAg] 或乙型肝炎病毒 [HBV] 脱氧核糖核酸 [DNA]）就符合条件；他们在筛查时的 HBV DNA 病毒载量必须 < 100 IU/mL；此外，在开始研究治疗之前，他们必须根据区域护理标准指南进行抗病毒治疗；如果在筛选时未接受抗病毒治疗，则受试者必须在同意时根据区域护理标准指南开始治疗； HBeAg 阳性和阴性患者都将包括在内
• 根据研究者的意见，如果用药物控制，则允许丙型肝炎阳性患者
• 患者必须表现出东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态为 0、1 或 2

• 患者必须在注册前 14 天内具有足够的器官功能，具体取决于：

  • 血液学（无生长因子支持）
  • 血红蛋白 >= 8.5 g/dL（不使用生长因子）
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000
  • 血小板计数 >= 50 x 10^9/L（不使用生长因子 [即白细胞介素 11 (oprelvekin)]）
  • 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) =< 2.3 或 PT =< 6 秒高于对照
  • 注意：如果是由于使用抗凝血剂导致的异常 PT/INR，并有书面的主要研究者 (PI) 批准，可以考虑；对于此类患者，必须在开始抗凝治疗之前获得正常的 PT/INR

• 肾脏

  • 计算的肌酐清除率 (CrCl) 或 24 小时尿 CrCl > 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式将用于计算 CrCl）

• 肝脏

  • 血清胆红素 =< 正常上限 (ULN) 的 3 倍
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 5 倍 ULN

• 血清电解质

  • 脂肪酶 =< 1.5 倍 ULN
  • 淀粉酶 =< 1.5 倍 ULN
• 钾、钠、镁和钙（针对血清白蛋白校正）=< 1 级或在机构正常范围内；如果临床上合适，可以在入组前纠正电解质并重新评估数值

• 育龄女性（FOCBP）和性活跃的未绝育男性必须同意使用两种避孕方法，一种方法非常有效，另一种方法要么非常有效，要么不太有效；他们还必须在研究产品的最终剂量后 90 天内避免卵子和/或精子细胞捐赠和母乳喂养

  • FOCBP 定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为 12 个月没有月经且无其他医学原因）的患者
  • 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在纳武单抗治疗期间遵循避孕方法的说明加上纳武单抗的 5 个半衰期（19 周）加上 30 天（排卵周期持续时间），总共治疗完成后 23 周。
  • 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在 nivolumab 治疗期间加上研究药物的 5 个半衰期（19 周）加上 90 天（精子周转时间）期间遵循避孕方法的说明治疗完成后总共 31 周

• FOCBP 必须在注册前 7 天内进行阴性妊娠试验

  • 注意：FOCBP 必须在开始 nivolumab 后的 24 小时内进行重复妊娠试验，计划在第 1 周期第 1 天进行
• 如果有足够的组织可用，受试者必须提供存档的肿瘤标本用于相关生物标志物研究；不需要新鲜活检
• 患者必须能够理解并愿意在注册研究之前签署书面知情同意书

排除标准：

• 患者之前不得接受过 nivolumab 或任何其他 PDL1 或 PD-1 拮抗剂的治疗
• 患者不得有对任何未知过敏原或 nivolumab 制剂的任何成分的严重过敏反应史（即 4 级过敏，受试者在接受支持性治疗后 6 小时内未恢复的过敏反应）

• 诊断或治疗除 HCC 以外的恶性肿瘤的患者不符合资格，除非他们符合以下例外情况之一：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在登记前 3 年内没有已知的活动性疾病，并且主治医师认为复发风险较低。
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
  • 没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗

• 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括长期长期全身性皮质类固醇（定义为皮质类固醇使用持续时间为一个月或更长时间）；这些包括但不限于有以下病史的患者：

  • 免疫相关神经系统疾病
  • 多发性硬化症
  • 自身免疫性（脱髓鞘）神经病
  • 吉兰-巴利综合征
  • 重症肌无力
  • 系统性自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮 (SLE)
  • 结缔组织病
  • 硬皮病
  • 炎症性肠病 (IBD)
  • 克罗恩病
  • 溃疡性结肠炎
  • 有中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 病史的患者
  • 史蒂文斯-约翰逊综合症
  • 抗磷脂综合征
  • 注意：患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者被允许注册
• 目前需要任何类型透析的肾功能衰竭患者不符合资格

• 患有未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移性疾病（包括脊髓和软脑膜疾病）的患者被排除在外

  • 注意：具有先前治疗过的 CNS 转移且放射学和神经学稳定至少 6 周并且不需要皮质类固醇（任何剂量）进行症状管理的受试者被允许参加
• 排除同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期
• 纳武利尤单抗首次给药前 28 天内不允许接受任何研究性治疗

• 注册后 28 天内不允许同时进行任何用于癌症治疗的化学疗法、生物疗法或激素疗法

  • 注意：不允许事先进行免疫治疗
  • 注意：同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的
• 先前接受过免疫治疗的患者不符合条件

• 如果患者之前的抗癌治疗有未解决的毒性，则患者不符合资格，定义为未解决国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 版本 4.03 0 级或 1 级，但根据纳入标准列出的脱发和实验室值除外

  • 注意：在与 PI 和西北大学 (NU) 质量保证监督员 (QAM) 协商后，可能会包括具有不可逆毒性且不会被任何研究产品加剧的合理毒性的受试者（例如，听力损失）
• 注册后 14 天内不允许进行放射治疗
• 研究注册后 28 天内不允许使用活疫苗

• 研究注册前 48 小时内不允许使用全身性糖皮质激素

  • 注意：如果临床需要，允许局部类固醇、支气管扩张剂和局部类固醇注射

• 定义为以下其中一项的心脏病患者不符合条件：

  • 充血性心力衰竭 > II 级纽约心脏协会 (NYHA)
  • 不稳定型心绞痛（静息时的心绞痛症状）或新发心绞痛（最近 3 个月内开始）
  • 过去 6 个月内发生过心肌梗塞
• 需要抗心律失常治疗的心室性心律失常患者不符合条件
• 已知患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的患者不符合资格
• 患者肺部分流不能增加，不能排除 Y-90 治疗
• 注册前 4 周内进行过大手术的患者不符合资格
• 患有活动性临床严重感染 > CTCAE 2 级的患者不符合条件
• 注册前 6 周内有胃肠道出血 (GIB) 病史的患者不符合资格
• 先前接受过任何类型移植的患者不符合资格
• 不允许已知或怀疑对 nivolumab 或本试验过程中给予的任何药物过敏
• 患者在研究登记时可能未怀孕或哺乳

• 患有不受控制的并发疾病（包括但不限于以下任何一种）的患者不符合资格：

  • 药物无法控制的高血压（定义为 > 150/90）
  • 需要全身治疗的持续或活动性感染
  • 心律失常
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
  • 治疗研究者认为会干扰研究依从性或会损害患者安全或研究终点的任何其他疾病或状况
  • PI 或副研究者 (sub-I) 认为会妨碍受试者遵守研究方案和/或在受试者参与研究期间危及受试者的积极饮酒、吸毒或精神疾病研究