Nivolumab og Yttrium Y 90 glassmikrosfærer i behandling av pasienter med avansert leverkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en diagnose av hepatocellulært karsinom (HCC) bekreftet av American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) retningslinjer med en Childs-Pugh score på A eller B (men =< Childs score B8)

  • MERK: Dersom pasienten ikke har histologisk bekreftelse på sykdom ved biopsi, må diagnose av HCC dokumenteres med godkjenning av et svulstråd eller annen tverrfaglig konferanse
• Pasienter må ha minst 1 lesjon som kan måles ved hjelp av RECIST-retningslinjer.

MERK: En tidligere bestrålt lesjon kan betraktes som en mållesjon hvis lesjonen er godt definert, målbar per RECIST og har klart fremskredet.

MERK: For pasienter med infiltrativ sykdom, må evaluerbar sykdom bekreftes av patologi hvis RECIST-målinger ikke kan gjøres.

• Pasienter må ha avansert sykdom som ikke er mottakelig for transplantasjon eller reseksjon

• Pasienter kan være behandlingsnaive eller ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere terapier

  • MERK: Tidligere immunterapi er kontraindisert og ikke tillatt
• Pasienter med kronisk hepatitt B er kvalifisert så lenge de har bevis på pågående viral replikasjon (påvisbart hepatitt B overflateantigen [HBsAg], hepatitt B-kappeantigen [HBeAg], eller hepatitt B-virus [HBV] deoksyribonukleinsyre [DNA]); de må ha HBV DNA-virusbelastning < 100 IE/ml ved screening; i tillegg må de være på antiviral terapi i henhold til regionale retningslinjer for behandling før oppstart av studieterapi; hvis ikke på antiviral terapi ved screening, må forsøkspersonen starte behandling i henhold til regionale retningslinjer for omsorg på tidspunktet for samtykke; både HBeAg positive og negative pasienter vil bli inkludert
• Pasienter positive for hepatitt C er tillatt hvis de kontrolleres med medisiner, etter utrederens oppfatning
• Pasienter må vise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2

• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon innen 14 dager før registrering som bestemt av:

  • Hematologisk (uten vekstfaktorstøtte)
  • Hemoglobin >= 8,5 g/dL (uten bruk av vekstfaktorer)
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000
  • Blodplateantall >= 50 x 10^9/L (uten bruk av vekstfaktorer [dvs. interleukin 11 (oprelvekin)])
  • Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 2,3 eller PT =< 6 sekunder over kontroll
  • MERK: Unormal PT/INR kan vurderes, med dokumentert hovedetterforsker (PI)-godkjenning, hvis det skyldes bruk av antikoagulantia; for slike pasienter skal normal PT/INR være tilgjengelig fra før oppstart av antikoagulasjonsbehandling

• Nyre

  • Beregnet kreatininclearance (CrCl) eller 24-timers urin CrCl > 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formelen vil bli brukt til å beregne CrCl)

• Hepatisk

  • Serumbilirubin =< 3 ganger øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransaminase (AST) og alaninaminotransaminase (ALT) =< 5 ganger ULN

• Serumelektrolytter

  • Lipase =< 1,5 ganger ULN
  • Amylase =< 1,5 ganger ULN
• Kalium, natrium, magnesium og kalsium (korrigert for serumalbumin) =< grad 1 eller innenfor de institusjonelle normalområdene; hvis det er klinisk hensiktsmessig, kan elektrolyttene korrigeres og verdiene revurderes før registrering

• Kvinner i fertil alder (FOCBP), og ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive, må godta bruken av to prevensjonsmetoder, hvor den ene metoden er svært effektiv og den andre metoden enten svært effektiv eller mindre effektiv; de må også avstå fra egg- og/eller sædcelledonasjon og amming i 90 dager etter siste dose av forsøksproduktet(e)

  • FOCBP er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak)
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) under behandling med nivolumab pluss 5 halveringstider for nivolumab (19 uker) pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklusen) i totalt ca. 23 uker etter avsluttet behandling.
  • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandling med nivolumab pluss 5 halveringstider av studiemedikamentet (19 uker) pluss 90 dager (varigheten av spermomsetning) i en totalt 31 uker etter avsluttet behandling

• FOCBP må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før registrering

  • Merk: FOCBP må ha gjentatt graviditetstest innen 24 timer etter oppstart av nivolumab, planlagt for syklus 1 dag 1
• Forsøkspersonene må gi arkiverte tumorprøver for korrelative biomarkørstudier hvis tilstrekkelig vev er tilgjengelig; en ny biopsi er ikke nødvendig
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke før registrering på studie

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha hatt tidligere behandling med nivolumab eller andre PDL1- eller PD-1-antagonister
• Pasienter må ikke ha en historie med alvorlige allergiske reaksjoner (dvs. grad 4 allergi, anafylaktisk reaksjon som pasienten ikke ble frisk av innen 6 timer etter institusjon av støttebehandling) mot ukjente allergener eller komponenter i nivolumab-formuleringene.

• Pasienter diagnostisert eller behandlet for annen malignitet enn HCC er ikke kvalifisert med mindre de oppfyller ett av følgende unntak:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i >= 3 år før registrering og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom

• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vital organfunksjon eller kreve immunsuppressiv behandling inkludert kroniske langvarige systemiske kortikosteroider (definert som kortikosteroidbruk med varighet på en måned eller mer), bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med:

  • Immunrelatert nevrologisk sykdom
  • Multippel sklerose
  • Autoimmun (demyeliniserende) nevropati
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemisk autoimmun sykdom som systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Bindevevssykdommer
  • Sklerodermi
  • Inflammatorisk tarmsykdom (IBD)
  • Crohns
  • Ulcerøs kolitt
  • Pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN)
  • Stevens-Johnsons syndrom
  • Antifosfolipidsyndrom
  • MERK: Pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg
• Pasienter med nyresvikt som for tiden trenger dialyse av noe slag er ikke kvalifisert

• Pasienter med ubehandlet metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (inkludert ryggmarg og leptomeningeal sykdom) er ekskludert

  • Merk: Pasienter med tidligere behandlede CNS-metastaser som er radiografisk og nevrologisk stabile i minst 6 uker og som ikke trenger kortikosteroider (uansett dose) for symptomatisk behandling, kan meldes inn
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie, er ekskludert
• Mottak av undersøkelsesbehandling er ikke tillatt innen 28 dager før første dose nivolumab

• Eventuell samtidig kjemoterapi, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling er ikke tillatt innen 28 dager etter registrering

  • Merk: Tidligere immunterapi er ikke tillatt
  • Merk: Samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt
• Pasienter som har vært utsatt for tidligere immunterapi er ikke kvalifisert

• Pasienter er ikke kvalifisert hvis de har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som å ikke ha løst til National Cancer Institute (NCI) CTCAE versjon 4.03 grad 0 eller 1 med unntak av alopecia og laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriteriene

  • Merk: Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av noen av undersøkelsesproduktene kan inkluderes (f.eks. hørselstap) etter samråd med PI og Northwestern University (NU) Quality Assurance Monitor (QAM)
• Strålebehandling er ikke tillatt innen 14 dager etter registrering
• Levende vaksiner er ikke tillatt innen 28 dager etter studieregistrering

• Ingen systemiske glukokortikoider vil bli tillatt innen 48 timer før studieregistrering

  • Merk: Aktuelle steroider, bronkodilatatorer og lokale steroidinjeksjoner er tillatt hvis det er klinisk nødvendig

• Pasienter med hjertesykdom definert som ett av følgende er ikke kvalifisert:

  • Kongestiv hjertesvikt > klasse II New York Heart Association (NYHA)
  • Ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyoppstått angina (begynte i løpet av de siste 3 månedene)
  • Hjerteinfarkt de siste 6 månedene
• Pasienter med hjerteventrikulære arytmier som trenger antiarytmisk behandling er ikke kvalifisert
• Pasienter med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert
• Pasienter må ikke ha forhøyet lungeshunting som utelukker behandling med Y-90
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før registrering er ikke kvalifisert
• Pasienter som har aktiv klinisk alvorlig infeksjon > CTCAE grad 2 er ikke kvalifisert
• Pasienter med en historie med gastrointestinal blødning (GIB) innen 6 uker før registrering er ikke kvalifisert
• Pasienter med tidligere transplantasjon av noe slag er ikke kvalifisert
• Kjent eller mistenkt allergi mot nivolumab eller andre midler gitt i løpet av denne studien er ikke tillatt
• Pasienter kan ikke være gravide eller ammende ved studieregistrering

• Pasienter som har en ukontrollert sammenfallende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til noen av følgende, er ikke kvalifisert:

  • Hypertensjon (definert som > 150/90) som ikke kontrolleres med medisiner
  • Pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Enhver annen sykdom eller tilstand som behandlende etterforsker mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter
  • Aktiv alkoholbruk, narkotikabruk eller en psykiatrisk sykdom som etter PI eller en underetterforsker (sub-I) ville forhindre forsøkspersonen i å overholde studieprotokollen og/eller sette forsøkspersonen i fare under deres deltakelse i studien