Nivolumab a skleněné mikrokuličky Yttrium Y 90 v léčbě pacientů s pokročilým karcinomem jater

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít diagnózu hepatocelulárního karcinomu (HCC) potvrzenou pokyny Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) s Childs-Pugh skóre A nebo B (ale =< Childsovo skóre B8)

  • POZNÁMKA: Pokud pacient nemá histologické potvrzení onemocnění biopsií, musí být diagnóza HCC zdokumentována se schválením nádorového výboru nebo jiné multidisciplinární konference
• Pacienti musí mít alespoň 1 lézi, která je měřitelná podle pokynů RECIST.

POZNÁMKA: Dříve ozářená léze může být považována za cílovou lézi, pokud je léze dobře definovaná, měřitelná podle RECIST a jasně progredovala.

POZNÁMKA: U pacientů s infiltrativním onemocněním musí být vyhodnotitelné onemocnění potvrzeno patologií, pokud nelze provést měření RECIST.

• Pacienti musí mít pokročilé onemocnění, které není vhodné k transplantaci nebo resekci

• Pacienti mohou být naivní nebo podstoupili jakýkoli počet předchozích terapií

  • POZNÁMKA: Předchozí imunoterapie je kontraindikována a není povolena
• Pacienti s chronickou hepatitidou B jsou způsobilí, pokud mají důkaz o probíhající virové replikaci (detekovatelný povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg], obalový antigen hepatitidy B [HBeAg] nebo deoxyribonukleová kyselina [DNA] viru hepatitidy B [HBV]); při screeningu musí mít virovou zátěž HBV DNA < 100 IU/ml; kromě toho musí být před zahájením studijní terapie na antivirové léčbě podle regionálních směrnic standardní péče; pokud není na antivirové terapii při screeningu, pak musí subjekt zahájit léčbu podle regionálních standardů péče v době souhlasu; budou zahrnuti HBeAg pozitivní i negativní pacienti
• Pacienti pozitivní na hepatitidu C jsou podle názoru zkoušejícího povoleni, pokud jsou kontrolováni medikací
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

• Pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci do 14 dnů před registrací, jak je stanoveno:

  • hematologické (bez podpory růstovým faktorem)
  • Hemoglobin >= 8,5 g/dl (bez použití růstových faktorů)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000
  • Počet krevních destiček >= 50 x 10^9/l (bez použití růstových faktorů [tj. interleukin 11 (oprelvekin)])
  • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2,3 nebo PT =< 6 sekund nad kontrolou
  • POZNÁMKA: Abnormální PT/INR může být zvážen se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI), pokud je způsoben použitím antikoagulancií; pro takové pacienty musí být před zahájením antikoagulační léčby k dispozici normální PT/INR

• Renální

  • Vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) nebo 24hodinový CrCl v moči > 50 ml/min (K výpočtu CrCl bude použit vzorec Cockcroft-Gault)

• Jaterní

  • Sérový bilirubin =< 3násobek horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransamináza (AST) a alaninaminotransamináza (ALT) =< 5krát ULN

• Sérové ​​elektrolyty

  • Lipáza =< 1,5krát ULN
  • Amyláza =< 1,5násobek ULN
• Draslík, sodík, hořčík a vápník (upraveno na sérový albumin) =< stupeň 1 nebo v rámci ústavního rozmezí normálu; je-li to klinicky vhodné, mohou být elektrolyty upraveny a hodnoty přehodnoceny před zařazením do studie

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) a nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná; musí se také zdržet darování vajíček a/nebo spermií a kojení po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku (přípravků)

  • FOCBP jsou definovány jako osoby, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definované jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny)
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby nivolumabem plus 5 poločasů nivolumabu (19 týdnů) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) celkem 23 týdnů po ukončení léčby.
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby nivolumabem plus 5 poločasů hodnoceného léku (19 týdnů) plus 90 dní (trvání obratu spermií) po dobu celkem 31 týdnů po ukončení léčby

• FOCBP musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před registrací

  • Poznámka: FOCBP bude muset opakovat těhotenský test do 24 hodin od zahájení nivolumabu, naplánovaný na cyklus 1 den 1
• Subjekty musí poskytnout archivované vzorky nádorů pro korelativní studie biomarkerů, pokud je k dispozici dostatek tkáně; čerstvá biopsie není nutná
• Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesměli mít předchozí léčbu nivolumabem nebo jinými antagonisty PDL1 nebo PD-1
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze závažné alergické reakce (tj. alergie 4. stupně, anafylaktická reakce, ze které se subjekt nezotavil do 6 hodin od zahájení podpůrné péče) na žádné neznámé alergeny nebo jakékoli složky formulací nivolumabu.

• Pacienti s diagnózou nebo léčením pro jinou malignitu než HCC nejsou způsobilí, pokud nesplňují jednu z následujících výjimek:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez přítomnosti žádného známého aktivního onemocnění po dobu >= 3 let před registrací a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně chronicky prodloužených systémových kortikosteroidů (definovaných jako užívání kortikosteroidů po dobu jednoho měsíce nebo déle), by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou:

  • Neurologické onemocnění související s imunitou
  • Roztroušená skleróza
  • Autoimunitní (demyelinizační) neuropatie
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE)
  • Nemoci pojivové tkáně
  • Sklerodermie
  • Zánětlivé onemocnění střev (IBD)
  • Crohnovi
  • Ulcerózní kolitida
  • Pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN)
  • Stevens-Johnsonův syndrom
  • Antifosfolipidový syndrom
  • POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Pacienti s renálním selháním, kteří v současnosti vyžadují dialýzu jakéhokoli druhu, nejsou způsobilí

• Pacienti s neléčeným metastatickým onemocněním centrálního nervového systému (CNS) (včetně onemocnění míchy a leptomeningeálního onemocnění) jsou vyloučeni

  • Poznámka: Subjekty s dříve léčenými metastázami do CNS, které jsou rentgenologicky a neurologicky stabilní po dobu alespoň 6 týdnů a nepotřebují kortikosteroidy (v žádné dávce) pro symptomatickou léčbu, se mohou zapsat
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie, je vyloučeno.
• Podávání jakékoli hodnocené terapie není povoleno během 28 dnů před první dávkou nivolumabu

• Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny není povolena do 28 dnů od registrace

  • Poznámka: Předchozí imunoterapie není povolena
  • Poznámka: Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné
• Pacienti s předchozí imunoterapií nejsou způsobilí

• Pacienti jsou nezpůsobilí, pokud mají nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené do National Cancer Institute (NCI) CTCAE verze 4.03 stupeň 0 nebo 1 s výjimkou alopecie a laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení.

  • Poznámka: Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že budou exacerbovány některým ze zkoumaných produktů, mohou být zahrnuty po konzultaci s PI a Monitorem zajištění kvality (QAM) Northwestern University (NU)
• Radiační terapie není povolena do 14 dnů od registrace
• Živé vakcíny nejsou povoleny do 28 dnů od registrace studie

• Během 48 hodin před registrací do studie nebudou povoleny žádné systémové glukokortikoidy

  • Poznámka: Lokální steroidy, bronchodilatátory a lokální injekce steroidů jsou povoleny, pokud je to klinicky nutné

• Pacienti s onemocněním srdce definovaným jako jedno z následujících nejsou způsobilí:

  • Městnavé srdeční selhání > třída II New York Heart Association (NYHA)
  • Nestabilní angina pectoris (anginózní příznaky v klidu) nebo nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců)
  • Infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
• Pacienti se srdečními komorovými arytmiemi vyžadujícími antiarytmickou léčbu nejsou vhodní
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí
• Pacienti nesmí mít zvýšený plicní zkrat, který by vylučoval léčbu Y-90
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci během 4 týdnů před registrací, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají aktivní klinicky závažnou infekci > CTCAE stupeň 2, nejsou způsobilí
• Pacienti s anamnézou gastrointestinálního krvácení (GIB) během 6 týdnů před registrací nejsou způsobilí
• Pacienti s předchozí transplantací jakéhokoli druhu nejsou způsobilí
• Známá nebo suspektní alergie na nivolumab nebo jakoukoli látku podanou v průběhu této studie není povolena
• Při registraci do studie nesmí být pacientky těhotné ani kojící

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících, nejsou způsobilí:

  • Hypertenze (definovaná jako > 150/90), která není kontrolována léky
  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
  • Srdeční arytmie
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakákoli jiná nemoc nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušovaly dodržování studie nebo by ohrozily bezpečnost pacienta nebo koncové body studie
  • Aktivní požívání alkoholu, užívání drog nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru PI nebo dílčího řešitele (sub-I) bránilo subjektu dodržovat protokol studie a/nebo ho ohrožovalo během jeho účasti na studie