Nivolumab og Yttrium Y 90 glasmikrosfærer til behandling af patienter med avanceret leverkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en diagnose af hepatocellulært karcinom (HCC) bekræftet af American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) retningslinjer med en Childs-Pugh score på A eller B (men =< Childs score B8)

  • BEMÆRK: Hvis patienten ikke har histologisk bekræftelse af sygdom ved biopsi, skal diagnose af HCC dokumenteres med godkendelse af et tumornævn eller anden tværfaglig konference
• Patienter skal have mindst 1 læsion, der kan måles ved hjælp af RECIST-retningslinjer.

BEMÆRK: En tidligere bestrålet læsion kan betragtes som en mållæsion, hvis læsionen er veldefineret, målbar pr. RECIST og er klart fremskreden.

BEMÆRK: For patienter med infiltrativ sygdom skal evaluerbar sygdom bekræftes af patologi, hvis RECIST-målinger ikke kan udføres.

• Patienter skal have fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for transplantation eller resektion

• Patienter kan være behandlingsnaive eller have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlinger

  • BEMÆRK: Tidligere immunterapi er kontraindiceret og ikke tilladt
• Patienter med kronisk hepatitis B er kvalificerede, så længe de har tegn på igangværende viral replikation (påviselig hepatitis B overfladeantigen [HBsAg], hepatitis B kappeantigen [HBeAg] eller hepatitis B virus [HBV] deoxyribonukleinsyre [DNA]); de skal have HBV DNA-virusbelastning < 100 IE/ml ved screening; desuden skal de være i antiviral terapi i henhold til regionale retningslinjer for standardbehandling før påbegyndelse af studieterapi; hvis ikke på antiviral behandling ved screening, så skal forsøgspersonen påbegynde behandling i henhold til regionale retningslinjer for standardbehandling på tidspunktet for samtykke; både HBeAg positive og negative patienter vil blive inkluderet
• Patienter, der er positive for hepatitis C, er tilladt, hvis de kontrolleres med medicin, efter investigatorens mening
• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2

• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage før registrering som bestemt af:

  • Hæmatologisk (uden vækstfaktorstøtte)
  • Hæmoglobin >= 8,5 g/dL (uden brug af vækstfaktorer)
  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000
  • Blodpladetal >= 50 x 10^9/L (uden brug af vækstfaktorer [dvs. interleukin 11 (oprelvekin)])
  • Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) =< 2,3 eller PT =< 6 sekunder over kontrol
  • BEMÆRK: Unormal PT/INR kan overvejes med dokumenteret principal investigator (PI) godkendelse, hvis det skyldes brugen af ​​antikoagulantia; for sådanne patienter skal en normal PT/INR være tilgængelig fra før start af antikoaguleringsbehandling

• Renal

  • Beregnet kreatininclearance (CrCl) eller 24-timers urin CrCl > 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formlen vil blive brugt til at beregne CrCl)

• Hepatisk

  • Serumbilirubin =< 3 gange den øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransaminase (AST) og alaninaminotransaminase (ALT) =< 5 gange ULN

• Serum elektrolytter

  • Lipase =< 1,5 gange ULN
  • Amylase =< 1,5 gange ULN
• Kalium, natrium, magnesium og calcium (korrigeret for serumalbumin) =< grad 1 eller inden for de institutionelle områder af normal; hvis det er klinisk relevant, kan elektrolytter korrigeres og værdier revurderes før tilmelding

• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) og ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​to præventionsmetoder, hvor den ene metode er yderst effektiv, og den anden metode er enten yderst effektiv eller mindre effektiv; de skal også afstå fra æg- og/eller sædcelledonation og amning i 90 dage efter den endelige dosis af forsøgsprodukt(er)

  • FOCBP er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag)
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) under behandling med nivolumab plus 5 halveringstider for nivolumab (19 uger) plus 30 dage (varighed af ægløsningscyklus) i i alt 23 uger efter endt behandling.
  • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandling med nivolumab plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet (19 uger) plus 90 dage (varighed af sædomsætning) i en i alt 31 uger efter endt behandling

• FOCBP skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før registrering

  • Bemærk: FOCBP skal have gentaget graviditetstest inden for 24 timer efter opstart af nivolumab, planlagt til cyklus 1 dag 1
• Forsøgspersoner skal levere arkiverede tumorprøver til korrelative biomarkørundersøgelser, hvis tilstrækkeligt væv er tilgængeligt; en frisk biopsi er ikke nødvendig
• Patienter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke forud for registrering på undersøgelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have været i tidligere behandling med nivolumab eller andre PDL1- eller PD-1-antagonister
• Patienter må ikke have en historie med alvorlige allergiske reaktioner (dvs. grad 4-allergi, anafylaktisk reaktion, hvorfra forsøgspersonen ikke kom sig inden for 6 timer efter indlæggelse af understøttende behandling) over for ukendte allergener eller komponenter i nivolumab-formuleringerne

• Patienter diagnosticeret eller behandlet for anden malignitet end HCC er ikke kvalificerede, medmindre de opfylder en af ​​følgende undtagelser:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i >= 3 år før registrering og føltes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom

• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive kroniske forlængede systemiske kortikosteroider (defineret som kortikosteroidbrug af en måned eller mere), bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med:

  • Immunrelateret neurologisk sygdom
  • Multipel sclerose
  • Autoimmun (demyeliniserende) neuropati
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemisk autoimmun sygdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Bindevævssygdomme
  • Sklerodermi
  • Inflammatorisk tarmsygdom (IBD)
  • Crohns
  • Colitis ulcerosa
  • Patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN)
  • Stevens-Johnsons syndrom
  • Anti-phospholipid syndrom
  • BEMÆRK: Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Patienter med nyresvigt, der i øjeblikket har behov for dialyse af nogen art, er ikke berettigede

• Patienter med ubehandlet centralnervesystem (CNS) metastatisk sygdom (inklusive rygmarv og leptomeningeal sygdom) er udelukket

  • Bemærk: Forsøgspersoner med tidligere behandlede CNS-metastaser, der er radiografisk og neurologisk stabile i mindst 6 uger og ikke kræver kortikosteroider (af enhver dosis) til symptomatisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie, er udelukket
• Modtagelse af forsøgsbehandling er ikke tilladt inden for 28 dage før den første dosis nivolumab

• Enhver samtidig kemoterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling er ikke tilladt inden for 28 dage efter registrering

  • Bemærk: Forudgående immunterapi er ikke tilladt
  • Bemærk: Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonerstatningsterapi) er acceptabel
• Patienter, der har været udsat for tidligere immunterapi, er ikke kvalificerede

• Patienter er ikke kvalificerede, hvis de har uafklarede toksiciteter fra tidligere kræftbehandling, defineret som ikke løst til National Cancer Institute (NCI) CTCAE version 4.03 grad 0 eller 1 med undtagelse af alopeci og laboratorieværdier angivet i henhold til inklusionskriterierne

  • Bemærk: Emner med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af nogen af ​​undersøgelsesprodukterne, kan inkluderes (f.eks. høretab) efter samråd med PI og Northwestern University (NU) Quality Assurance Monitor (QAM)
• Strålebehandling er ikke tilladt inden for 14 dage efter registrering
• Levende vacciner er ikke tilladt inden for 28 dage efter undersøgelsesregistrering

• Ingen systemiske glukokortikoider vil være tilladt inden for 48 timer før studieregistrering

  • Bemærk: Topiske steroider, bronkodilatatorer og lokale steroidinjektioner er tilladt, hvis det er klinisk påkrævet

• Patienter med hjertesygdom defineret som en af ​​følgende er ikke kvalificerede:

  • Kongestiv hjertesvigt > klasse II New York Heart Association (NYHA)
  • Ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyopstået angina (begyndte inden for de sidste 3 måneder)
  • Myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder
• Patienter med hjerteventrikulære arytmier, der kræver antiarytmisk behandling, er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV) infektion er ikke kvalificerede
• Patienter må ikke have forhøjet lunge-shunting, der udelukker behandling med Y-90
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 4 uger før registrering, er ikke berettigede
• Patienter med aktiv klinisk alvorlig infektion > CTCAE grad 2 er ikke kvalificerede
• Patienter med en anamnese med gastrointestinal blødning (GIB) inden for 6 uger før registrering er ikke kvalificerede
• Patienter med tidligere transplantation af nogen art er ikke berettigede
• Kendt eller formodet allergi over for nivolumab eller ethvert middel givet i løbet af dette forsøg er ikke tilladt
• Patienter må ikke være gravide eller ammende ved undersøgelsesregistrering

• Patienter, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende, er ikke kvalificerede:

  • Hypertension (defineret som > 150/90), der ikke er kontrolleret med medicin
  • Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener vil forstyrre undersøgelsens overensstemmelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter
  • Aktivt alkoholforbrug, stofbrug eller en psykiatrisk sygdom, der efter PI'erens eller en underforskers (sub-I) mening ville forhindre forsøgspersonen i at overholde undersøgelsesprotokollen og/eller bringe forsøgspersonen i fare under deres deltagelse i Studiet