Nivolumab e microsfere di vetro di ittrio Y 90 nel trattamento di pazienti con carcinoma epatico avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) confermata dalle linee guida dell'American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) con un punteggio Childs-Pugh di A o B (ma, =< punteggio Childs B8)

  • NOTA: se il paziente non ha una conferma istologica della malattia mediante biopsia, la diagnosi di HCC deve essere documentata con l'approvazione di un comitato dei tumori o di un'altra conferenza multidisciplinare
• I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile utilizzando le linee guida RECIST.

NOTA: Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione bersaglio se la lesione è ben definita, misurabile secondo RECIST e ha chiaramente progredito.

NOTA: per i pazienti con malattia infiltrativa, la malattia valutabile deve essere confermata dalla patologia se non è possibile effettuare misurazioni RECIST.

• I pazienti devono avere una malattia avanzata che non è suscettibile di trapianto o resezione

• I pazienti possono essere naive al trattamento o aver ricevuto un numero qualsiasi di terapie precedenti

  • NOTA: l'immunoterapia precedente è controindicata e non consentita
• I pazienti con epatite cronica B sono idonei purché abbiano evidenza di replicazione virale in corso (antigene di superficie dell'epatite B rilevabile [HBsAg], antigene dell'involucro dell'epatite B [HBeAg] o acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B [HBV] [DNA]); devono avere una carica virale HBV DNA < 100 IU/mL allo screening; inoltre, devono essere in terapia antivirale secondo le linee guida regionali per gli standard di cura prima dell'inizio della terapia in studio; se non in terapia antivirale allo screening, il soggetto deve iniziare il trattamento secondo le linee guida regionali standard di cura al momento del consenso; saranno inclusi sia pazienti HBeAg positivi che negativi
• I pazienti positivi per l'epatite C sono ammessi se controllati con farmaci, a parere dello sperimentatore
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi entro 14 giorni prima della registrazione come determinato da:

  • Ematologico (senza supporto del fattore di crescita)
  • Emoglobina >= 8,5 g/dL (senza l'uso di fattori di crescita)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000
  • Conta piastrinica >= 50 x 10^9/L (senza l'uso di fattori di crescita [es. interleuchina 11 (oprelvekin)])
  • Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2,3 o PT =< 6 secondi sopra il controllo
  • NOTA: PT/INR anormali possono essere presi in considerazione, con l'approvazione del ricercatore principale (PI) documentata, se sono dovuti all'uso di anticoagulanti; per tali pazienti, deve essere disponibile un PT/INR normale prima dell'inizio del trattamento anticoagulante

• Renale

  • Clearance della creatinina calcolata (CrCl) o CrCl nelle urine delle 24 ore > 50 mL/min (per calcolare la CrCl verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault)

• Epatico

  • Bilirubina sierica = < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransaminasi (AST) e alanina aminotransaminasi (ALT) = < 5 volte ULN

• Elettroliti sierici

  • Lipasi = < 1,5 volte ULN
  • Amilasi = < 1,5 volte ULN
• Potassio, sodio, magnesio e calcio (corretti per l'albumina sierica) = < grado 1 o entro i limiti istituzionali del normale; se clinicamente appropriato, gli elettroliti possono essere corretti e i valori rivalutati prima dell'arruolamento

• Le femmine in età fertile (FOCBP) e i maschi non sterilizzati sessualmente attivi devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo molto efficace o meno efficace; devono inoltre astenersi dalla donazione di ovociti e/o spermatozoi e dall'allattamento al seno per 90 giorni dopo l'ultima dose del/i prodotto/i sperimentale/i

  • I FOCBP sono definiti come coloro che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definiti come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa)
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con nivolumab più 5 emivite di nivolumab (19 settimane) più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 23 settimane dopo il completamento del trattamento.
  • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con nivolumab più 5 emivite del farmaco in studio (19 settimane) più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) per un totale di 31 settimane dopo il completamento del trattamento

• FOCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della registrazione

  • Nota: FOCBP dovrà ripetere il test di gravidanza entro 24 ore dall'inizio di nivolumab, programmato per il ciclo 1 giorno 1
• I soggetti devono fornire campioni tumorali archiviati per studi sui biomarcatori correlati se è disponibile tessuto sufficiente; non è necessaria una nuova biopsia
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza con nivolumab o altri antagonisti del PDL1 o del PD-1
• I pazienti non devono avere una storia di gravi reazioni allergiche (ad es. allergia di grado 4, reazione anafilattica da cui il soggetto non si è ripreso entro 6 ore dall'inizio della terapia di supporto) a qualsiasi allergene sconosciuto o qualsiasi componente delle formulazioni di nivolumab

• I pazienti diagnosticati o trattati per tumori maligni diversi dall'HCC non sono ammissibili a meno che non soddisfino una delle seguenti eccezioni:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente da >= 3 anni prima della registrazione e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia

• Pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi corticosteroidi sistemici cronici prolungati (definiti come uso di corticosteroidi della durata di un mese o superiore), devono essere esclusi; questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di:

  • Malattia neurologica correlata al sistema immunitario
  • Sclerosi multipla
  • Neuropatia autoimmune (demielinizzante).
  • Sindrome di Guillain Barre
  • Miastenia grave
  • Malattia autoimmune sistemica come il lupus eritematoso sistemico (LES)
  • Malattie del tessuto connettivo
  • Sclerodermia
  • Malattia infiammatoria intestinale (IBD)
  • di Crohn
  • Colite ulcerosa
  • Pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN)
  • Sindrome di Stevens-Johnson
  • Sindrome da antifosfolipidi
  • NOTA: soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a iscriversi
• I pazienti con insufficienza renale che attualmente richiedono dialisi di qualsiasi tipo non sono ammissibili

• Sono esclusi i pazienti con malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata (compresi il midollo spinale e la malattia leptomeningea)

  • Nota: i soggetti con metastasi del SNC precedentemente trattate che sono radiograficamente e neurologicamente stabili per almeno 6 settimane e che non richiedono corticosteroidi (di qualsiasi dose) per la gestione sintomatica sono autorizzati a iscriversi
• È esclusa la contemporanea iscrizione a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Non è consentito ricevere alcuna terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose di nivolumab

• Qualsiasi chemioterapia concomitante, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro non è consentita entro 28 giorni dalla registrazione

  • Nota: l'immunoterapia precedente non è consentita
  • Nota: l'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile
• I pazienti con esposizione a precedente immunoterapia non sono ammissibili

• I pazienti non sono idonei se presentano tossicità irrisolte da una precedente terapia antitumorale, definita come non risolta al National Cancer Institute (NCI) CTCAE versione 4.03 grado 0 o 1 ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati secondo i criteri di inclusione

  • Nota: i soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente siano esacerbati da uno qualsiasi dei prodotti sperimentali possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) dopo aver consultato il PI e il Quality Assurance Monitor (QAM) della Northwestern University (NU)
• La radioterapia non è consentita entro 14 giorni dalla registrazione
• I vaccini vivi non sono consentiti entro 28 giorni dalla registrazione dello studio

• Non saranno consentiti glucocorticoidi sistemici nelle 48 ore precedenti la registrazione allo studio

  • Nota: gli steroidi topici, i broncodilatatori e le iniezioni locali di steroidi sono consentiti se clinicamente richiesti

• I pazienti con malattia cardiaca definita come una delle seguenti non sono ammissibili:

  • Insufficienza cardiaca congestizia > classe II New York Heart Association (NYHA)
  • Angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi)
  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• I pazienti con aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica non sono ammissibili
• I pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono idonei
• I pazienti non devono avere uno shunt polmonare elevato che precluda il trattamento con Y-90
• I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della registrazione non sono idonei
• I pazienti con infezione clinicamente grave attiva > grado 2 CTCAE non sono idonei
• I pazienti con una storia di sanguinamento gastrointestinale (GIB) entro 6 settimane prima della registrazione non sono idonei
• I pazienti con precedente trapianto di qualsiasi tipo non sono ammissibili
• Non è consentita un'allergia nota o sospetta a nivolumab o a qualsiasi agente somministrato nel corso di questo studio
• I pazienti non possono essere in gravidanza o in allattamento al momento della registrazione allo studio

• I pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a uno dei seguenti, non sono ammissibili:

  • Ipertensione (definita come > 150/90) che non è controllata dai farmaci
  • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
  • Aritmia cardiaca
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga interferirebbe con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
  • Uso attivo di alcol, uso di droghe o una malattia psichiatrica che, secondo l'opinione del PI o di un sub-ricercatore (sub-I), impedirebbe al soggetto di rispettare il protocollo dello studio e/o metterebbe in pericolo il soggetto durante la sua partecipazione a lo studio