Nivolumab e microesferas de vidro Yttrium Y 90 no tratamento de pacientes com câncer de fígado avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado pelas diretrizes da American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) com uma pontuação de Childs-Pugh de A ou B (mas, =< pontuação de Childs B8)

  • NOTA: Se o paciente não tiver confirmação histológica da doença por biópsia, o diagnóstico de CHC deve ser documentado com aprovação de um conselho de tumor ou outra conferência multidisciplinar
• Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável usando as diretrizes do RECIST.

NOTA: Uma lesão previamente irradiada pode ser considerada uma lesão-alvo se a lesão for bem definida, mensurável por RECIST e tiver progredido claramente.

OBSERVAÇÃO: Para pacientes com doença infiltrativa, a doença avaliável precisa ser confirmada pela patologia se as medições RECIST não puderem ser feitas.

• Os pacientes devem ter doença avançada que não seja passível de transplante ou ressecção

• Os pacientes podem ser virgens de tratamento ou ter recebido qualquer número de terapias anteriores

  • NOTA: A imunoterapia prévia é contra-indicada e não é permitida
• Pacientes com hepatite B crônica são elegíveis desde que tenham evidência de replicação viral contínua (antígeno detectável de superfície da hepatite B [HBsAg], antígeno do envelope da hepatite B [HBeAg] ou ácido desoxirribonucléico [DNA] do vírus da hepatite B [HBV]); devem ter carga viral do DNA do VHB < 100 UI/mL na triagem; além disso, eles devem estar em terapia antiviral de acordo com as diretrizes regionais de tratamento padrão antes do início da terapia em estudo; se não estiver em terapia antiviral na triagem, o sujeito deve iniciar o tratamento de acordo com as diretrizes regionais de atendimento padrão no momento do consentimento; pacientes HBeAg positivos e negativos serão incluídos
• Pacientes positivos para hepatite C são permitidos se controlados com medicamentos, na opinião do investigador
• Os pacientes devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

• Os pacientes devem ter função de órgão adequada dentro de 14 dias antes do registro, conforme determinado por:

  • Hematológico (sem suporte de fator de crescimento)
  • Hemoglobina >= 8,5 g/dL (sem uso de fatores de crescimento)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000
  • Contagem de plaquetas >= 50 x 10^9/L (sem uso de fatores de crescimento [isto é, interleucina 11 (oprelvecina)])
  • Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) =< 2,3 ou PT =< 6 segundos acima do controle
  • NOTA: PT/INR anormal pode ser considerado, com a aprovação documentada do investigador principal (PI), se for devido ao uso de anticoagulantes; para tais pacientes, um TP/INR normal deve estar disponível antes do início do tratamento de anticoagulação

• Renal

  • Clearance de creatinina calculado (CrCl) ou urina de 24 horas CrCl > 50 mL/min (a fórmula de Cockcroft-Gault será usada para calcular o CrCl)

• hepático

  • Bilirrubina sérica =< 3 vezes o limite superior do normal (ULN)
  • Aspartato aminotransaminase (AST) e alanina aminotransaminase (ALT) = < 5 vezes LSN

• eletrólitos séricos

  • Lipase = < 1,5 vezes LSN
  • Amilase = < 1,5 vezes LSN
• Potássio, sódio, magnésio e cálcio (corrigidos para albumina sérica) = < grau 1 ou dentro dos limites institucionais de normalidade; se clinicamente apropriado, os eletrólitos podem ser corrigidos e os valores reavaliados antes da inscrição

• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e homens não esterilizados que são sexualmente ativos devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz; eles também devem abster-se de doação de óvulos e/ou espermatozoides e amamentação por 90 dias após a dose final do(s) produto(s) experimental(is)

  • FOCBP são definidos como aqueles que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa (definida como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa)
  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com nivolumab mais 5 meias-vidas de nivolumab (19 semanas) mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de 23 semanas após a conclusão do tratamento.
  • Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com nivolumab mais 5 meias-vidas do medicamento do estudo (19 semanas) mais 90 dias (duração da renovação do esperma) por um total de 31 semanas após a conclusão do tratamento

• FOCBP deve ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do registro

  • Nota: FOCBP terá que repetir o teste de gravidez dentro de 24 horas após o início do nivolumab, agendado para o ciclo 1 dia 1
• Os indivíduos devem fornecer espécimes de tumor arquivados para estudos de biomarcadores correlativos se houver tecido suficiente disponível; uma nova biópsia não é necessária
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes do registro no estudo

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter feito tratamento anterior com nivolumab ou qualquer outro antagonista PDL1 ou PD-1
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas graves (ou seja, alergia de grau 4, reação anafilática da qual o indivíduo não se recuperou em 6 horas após a instituição de cuidados de suporte) a quaisquer alérgenos desconhecidos ou componentes das formulações de nivolumab

• Os pacientes diagnosticados ou tratados para outra malignidade que não o CHC não são elegíveis, a menos que atendam a uma das seguintes exceções:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por >= 3 anos antes do registro e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença

• Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos crônicos prolongados (definidos como uso de corticosteróides por um mês ou mais), devem ser excluídos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de:

  • Doença neurológica relacionada à imunidade
  • Esclerose múltipla
  • Neuropatia autoimune (desmielinizante)
  • A síndrome de Guillain-Barré
  • Miastenia grave
  • Doença autoimune sistêmica, como lúpus eritematoso sistêmico (LES)
  • doenças do tecido conjuntivo
  • Esclerodermia
  • Doença inflamatória intestinal (DII)
  • doença de crohn
  • Colite ulcerativa
  • Pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET)
  • Síndrome de Stevens-Johnson
  • Síndrome anti-fosfolípide
  • OBSERVAÇÃO: Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Pacientes com insuficiência renal que atualmente necessitam de diálise de qualquer tipo não são elegíveis

• Pacientes com doença metastática do sistema nervoso central (SNC) não tratada (incluindo medula espinhal e doença leptomeníngea) são excluídos

  • Nota: Indivíduos com metástases do SNC previamente tratadas que são radiograficamente e neurologicamente estáveis ​​por pelo menos 6 semanas e não requerem corticosteróides (de qualquer dose) para tratamento sintomático podem se inscrever
• A inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional, está excluída
• O recebimento de qualquer terapia experimental não é permitido dentro de 28 dias antes da primeira dose de nivolumab

• Qualquer quimioterapia concomitante, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer não é permitida dentro de 28 dias após o registro

  • Nota: A imunoterapia prévia não é permitida
  • Nota: O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável
• Pacientes com exposição prévia à imunoterapia não são elegíveis

• Os pacientes são inelegíveis se tiverem toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para CTCAE do National Cancer Institute (NCI) versão 4.03 grau 0 ou 1, com exceção de alopecia e valores laboratoriais listados de acordo com os critérios de inclusão

  • Nota: Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada por qualquer um dos produtos sob investigação podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o PI e o Monitor de Garantia de Qualidade (QAM) da Northwestern University (NU)
• A radioterapia não é permitida dentro de 14 dias após o registro
• Vacinas vivas não são permitidas dentro de 28 dias após o registro no estudo

• Nenhum glicocorticóide sistêmico será permitido dentro de 48 horas antes do registro no estudo

  • Nota: Esteróides tópicos, broncodilatadores e injeções locais de esteróides são permitidos se clinicamente necessário

• Pacientes com doença cardíaca definida como uma das seguintes não são elegíveis:

  • Insuficiência cardíaca congestiva > classe II New York Heart Association (NYHA)
  • Angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
• Pacientes com arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica não são elegíveis
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis
• Os pacientes não devem ter shunt pulmonar elevado que impeça o tratamento com Y-90
• Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao registro não são elegíveis
• Pacientes com infecção clinicamente grave ativa > CTCAE grau 2 não são elegíveis
• Pacientes com histórico de sangramento gastrointestinal (SGI) nas 6 semanas anteriores ao registro não são elegíveis
• Pacientes com transplante prévio de qualquer tipo não são elegíveis
• Não é permitida alergia conhecida ou suspeita ao nivolumab ou a qualquer agente administrado durante este ensaio
• As pacientes não podem estar grávidas ou amamentando no registro do estudo

• Os pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes, não são elegíveis:

  • Hipertensão (definida como > 150/90) que não é controlada com medicação
  • Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico
  • Arritmia cardíaca
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
  • Uso ativo de álcool, uso de drogas ou doença psiquiátrica que, na opinião do PI ou de um subinvestigador (sub-I), impediria o sujeito de cumprir o protocolo do estudo e/ou colocaria em risco o sujeito durante sua participação no o estudo