Ниволумаб и стеклянные микросферы Yttrium Y 90 в лечении пациентов с распространенным раком печени

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь диагноз гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), подтвержденный рекомендациями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) с оценкой по шкале Чайлдса-Пью A или B (но = < оценка по Чайлдсу B8)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если у пациента нет гистологического подтверждения заболевания с помощью биопсии, диагноз ГЦК должен быть задокументирован с одобрения совета по опухолям или другой междисциплинарной конференции.
• Пациенты должны иметь по крайней мере 1 поражение, которое можно измерить с помощью рекомендаций RECIST.

ПРИМЕЧАНИЕ. Ранее облученное поражение можно считать целевым поражением, если поражение четко определено, поддается измерению по RECIST и явно прогрессирует.

ПРИМЕЧАНИЕ: Для пациентов с инфильтративным заболеванием, подлежащее оценке заболевание должно быть подтверждено патологией, если измерения RECIST не могут быть выполнены.

• У пациентов должно быть запущенное заболевание, которое не поддается трансплантации или резекции.

• Пациенты могут быть наивными или получать любое количество предшествующих методов лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Предварительная иммунотерапия противопоказана и не разрешена.
• Пациенты с хроническим гепатитом В имеют право на участие, если у них есть признаки продолжающейся репликации вируса (определяемый поверхностный антиген гепатита В [HBsAg], оболочечный антиген гепатита В [HBeAg] или дезоксирибонуклеиновая кислота [ДНК] вируса гепатита В [HBV]); у них должна быть вирусная нагрузка ДНК HBV < 100 МЕ/мл при скрининге; кроме того, они должны проходить противовирусную терапию в соответствии с региональными стандартами медицинской помощи до начала исследуемой терапии; если при скрининге не проводится противовирусная терапия, то субъект должен начать лечение в соответствии с региональными стандартами медицинской помощи во время получения согласия; будут включены как HBeAg-положительные, так и отрицательные пациенты.
• По мнению исследователя, пациенты с положительным результатом на гепатит С допускаются при условии медикаментозного контроля.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов в течение 14 дней до регистрации, что определяется:

  • Гематологический (без поддержки фактора роста)
  • Гемоглобин >= 8,5 г/дл (без использования факторов роста)
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000
  • Количество тромбоцитов >= 50 x 10^9/л (без использования факторов роста [например, интерлейкин 11 (опрелвекин)])
  • Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) = < 2,3 или PT = < 6 секунд выше контроля
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Аномальное ПВ/МНО может быть рассмотрено с документально подтвержденным одобрением главного исследователя (PI), если оно связано с использованием антикоагулянтов; для таких пациентов нормальные показатели ПВ/МНО должны быть доступны до начала лечения антикоагулянтами.

• почечная

  • Расчетный клиренс креатинина (КК) или 24-часовой КК мочи > 50 мл/мин (для расчета КК будет использоваться формула Кокрофта-Голта)

• печеночный

  • Билирубин сыворотки = < 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансаминаза (АСТ) и аланинаминотрансаминаза (АЛТ) = < 5 раз ВГН

• Электролиты сыворотки

  • Липаза = < 1,5 раза выше ВГН
  • Амилаза = < 1,5 раза выше ВГН
• Калий, натрий, магний и кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) = < степени 1 или в пределах установленного диапазона нормы; если это клинически целесообразно, электролиты могут быть скорректированы, а значения переоценены перед включением в исследование.

• Женщины детородного возраста (FOCBP) и нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь, должны согласиться на использование двух методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой - либо высокоэффективным, либо менее эффективным; они также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток и/или сперматозоидов и грудного вскармливания в течение 90 дней после последней дозы исследуемого(ых) продукта(ов).

  • FOCBP определяется как пациенты, не являющиеся хирургически стерильными (например, двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или находящиеся в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины).
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом плюс 5 периодов полувыведения ниволумаба (19 недель) плюс 30 дней (длительность овуляторного цикла) в общей сложности 23 недели после завершения лечения.
  • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (19 недель) плюс 90 дней (длительность оборота спермы) в течение всего 31 неделя после завершения лечения

• FOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до регистрации.

  • Примечание: FOCBP должен будет пройти повторный тест на беременность в течение 24 часов после начала приема ниволумаба, запланированный на цикл 1, день 1.
• Субъекты должны предоставить заархивированные образцы опухолей для корреляционных исследований биомаркеров, если доступно достаточное количество ткани; свежая биопсия не требуется
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны ранее получать лечение ниволумабом или любыми другими антагонистами PDL1 или PD-1.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе тяжелых аллергических реакций (например, аллергия 4 степени, анафилактическая реакция, от которой субъект не выздоровел в течение 6 часов после начала поддерживающей терапии) на какие-либо неизвестные аллергены или любые компоненты препаратов ниволумаба.

• Пациенты, у которых диагностировано или лечится злокачественное новообразование, отличное от ГЦК, не имеют права, если они не соответствуют одному из следующих исключений:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение >= 3 лет до регистрации и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания

• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая хроническое длительное системное применение кортикостероидов (определяемое как применение кортикостероидов в течение одного месяца или более); они включают, но не ограничиваются пациентами с историей:

  • Иммунозависимое неврологическое заболевание
  • Рассеянный склероз
  • Аутоиммунная (демиелинизирующая) невропатия
  • Синдром Гийена-Барре
  • Миастения гравис
  • Системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка (СКВ)
  • Заболевания соединительной ткани
  • склеродермия
  • Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)
  • Крона
  • Язвенный колит
  • Пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН) в анамнезе
  • Синдром Стивенса-Джонсона
  • Антифосфолипидный синдром
  • ПРИМЕЧАНИЕ. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Пациенты с почечной недостаточностью, которым в настоящее время требуется диализ любого вида, не подходят.

• Пациенты с нелеченым метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) (включая поражение спинного мозга и лептоменингеальное заболевание) исключены.

  • Примечание. К участию допускаются субъекты с ранее леченными метастазами в ЦНС, которые рентгенологически и неврологически стабильны в течение как минимум 6 недель и не требуют кортикостероидов (в любой дозе) для симптоматического лечения.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или последующий период интервенционного исследования, исключено.
• Получение любой исследуемой терапии не допускается в течение 28 дней до первой дозы ниволумаба.

• Любая одновременная химиотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака не допускается в течение 28 дней после регистрации.

  • Примечание. Предварительная иммунотерапия не допускается.
  • Примечание. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии).
• Пациенты, ранее получавшие иммунотерапию, не подходят.

• Пациенты не допускаются к участию, если у них есть неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определенная как неразрешенная в соответствии с CTCAE версии 4.03 Национального института рака (NCI) степени 0 или 1, за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в соответствии с критериями включения.

  • Примечание. Субъекты с необратимой токсичностью, которая, по разумным основаниям, не усугубляется каким-либо из исследуемых продуктов, могут быть включены (например, потеря слуха) после консультации с PI и Северо-Западным университетом (NU) Монитором обеспечения качества (QAM).
• Лучевая терапия не допускается в течение 14 дней после регистрации.
• Использование живых вакцин запрещено в течение 28 дней после регистрации в исследовании.

• Системные глюкокортикоиды не будут разрешены в течение 48 часов до регистрации в исследовании.

  • Примечание. Местные стероиды, бронходилататоры и местные инъекции стероидов разрешены, если это необходимо по клиническим показаниям.

• Пациенты с сердечным заболеванием, определенным как одно из следующих, не имеют права:

  • Застойная сердечная недостаточность > II класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое) или впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев)
  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
• Пациенты с сердечными желудочковыми аритмиями, нуждающиеся в антиаритмической терапии, не подходят.
• Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права.
• У пациентов не должно быть повышенного легочного шунта, препятствующего лечению Y-90.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до регистрации, не имеют права.
• Пациенты с активной клинически серьезной инфекцией > CTCAE степени 2 не подходят.
• Пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями (ЖКК) в анамнезе в течение 6 недель до регистрации не подходят.
• Пациенты с предшествующей трансплантацией любого вида не имеют права
• Известная или предполагаемая аллергия на ниволумаб или любой другой агент, вводимый в ходе этого исследования, не допускается.
• Пациенты не могут быть беременными или кормящими на момент регистрации в исследовании.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Артериальная гипертензия (определяемая как > 150/90), не поддающаяся медикаментозному контролю.
  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
  • Аритмия сердца
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.
  • Активное употребление алкоголя, наркотиков или психическое заболевание, которое, по мнению PI или вспомогательного исследователя (sub-I), помешает субъекту соблюдать протокол исследования и/или подвергнет опасности субъекта во время его участия в исследовании. изучение