Nivolumab und Yttrium Y 90 Glasmikrosphären bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine durch die Richtlinien der American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) bestätigte Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) mit einem Childs-Pugh-Score von A oder B haben (aber =< Childs-Score B8)

  • HINWEIS: Wenn der Patient keine histologische Bestätigung der Krankheit durch Biopsie hat, muss die Diagnose von HCC mit Zustimmung eines Tumorausschusses oder einer anderen multidisziplinären Konferenz dokumentiert werden
• Die Patienten müssen mindestens 1 Läsion haben, die gemäß den RECIST-Richtlinien messbar ist.

HINWEIS: Eine zuvor bestrahlte Läsion kann als Zielläsion angesehen werden, wenn die Läsion gut definiert, gemäß RECIST messbar und deutlich fortgeschritten ist.

HINWEIS: Bei Patienten mit infiltrativer Erkrankung muss eine auswertbare Erkrankung pathologisch bestätigt werden, wenn keine RECIST-Messungen durchgeführt werden können.

• Die Patienten müssen eine fortgeschrittene Erkrankung haben, die einer Transplantation oder Resektion nicht zugänglich ist

• Die Patienten können behandlungsnaiv sein oder eine beliebige Anzahl von vorherigen Therapien erhalten haben

  • HINWEIS: Eine vorherige Immuntherapie ist kontraindiziert und nicht zulässig
• Patienten mit chronischer Hepatitis B sind geeignet, solange sie Hinweise auf eine anhaltende Virusreplikation haben (nachweisbares Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg], Hepatitis-B-Hüllantigen [HBeAg] oder Hepatitis-B-Virus [HBV]-Desoxyribonukleinsäure [DNA]); sie müssen beim Screening eine HBV-DNA-Viruslast von < 100 IE/ml aufweisen; außerdem müssen sie vor Beginn der Studientherapie eine antivirale Therapie gemäß den regionalen Behandlungsrichtlinien erhalten; wenn beim Screening keine antivirale Therapie erfolgt, muss der Proband zum Zeitpunkt der Einwilligung eine Behandlung gemäß den regionalen Behandlungsrichtlinien einleiten; Sowohl HBeAg-positive als auch -negative Patienten werden eingeschlossen
• Patienten, die positiv auf Hepatitis C sind, sind nach Meinung des Prüfarztes zugelassen, wenn sie medikamentös kontrolliert werden
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 aufweisen

• Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine angemessene Organfunktion haben, wie bestimmt durch:

  • Hämatologisch (ohne Wachstumsfaktorunterstützung)
  • Hämoglobin >= 8,5 g/dL (ohne Verwendung von Wachstumsfaktoren)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000
  • Thrombozytenzahl >= 50 x 10^9/l (ohne Verwendung von Wachstumsfaktoren [d. h. Interleukin 11 (Orelvekin)])
  • Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) = < 2,3 oder PT = < 6 Sekunden über der Kontrolle
  • HINWEIS: Abnormale PT/INR können mit dokumentierter Zustimmung des Hauptprüfers (PI) in Betracht gezogen werden, wenn sie auf die Verwendung von Antikoagulanzien zurückzuführen sind; bei solchen Patienten muss vor Beginn der Antikoagulationsbehandlung ein normaler PT/INR-Wert vorliegen

• Nieren

  • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) oder CrCl im 24-Stunden-Urin > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel wird zur Berechnung der CrCl verwendet)

• Leber

  • Serum-Bilirubin = < 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransaminase (AST) und Alanin-Aminotransaminase (ALT) = < 5 mal ULN

• Serumelektrolyte

  • Lipase = < 1,5 mal ULN
  • Amylase = < 1,5 mal ULN
• Kalium, Natrium, Magnesium und Calcium (korrigiert für Serumalbumin) = < Grad 1 oder innerhalb der institutionellen Bereiche des Normalwerts; Wenn es klinisch angemessen ist, können die Elektrolyte korrigiert und die Werte vor der Aufnahme neu bewertet werden

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und nicht sterilisierte Männer, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist; Sie müssen außerdem 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats/der Prüfpräparate auf Eizell- und/oder Samenzellspende und Stillen verzichten.

  • FOCBP sind definiert als diejenigen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache)
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Nivolumab plus 5 Halbwertszeiten von Nivolumab (19 Wochen) plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt zu befolgen 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung.
  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Nivolumab plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments (19 Wochen) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen für a insgesamt 31 Wochen nach Abschluss der Behandlung

• FOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben

  • Hinweis: FOCBP muss innerhalb von 24 Stunden nach Beginn von Nivolumab, geplant für Tag 1 von Zyklus 1, einen wiederholten Schwangerschaftstest durchführen lassen
• Die Probanden müssen archivierte Tumorproben für korrelative Biomarkerstudien bereitstellen, wenn ausreichend Gewebe verfügbar ist; eine frische Biopsie ist nicht erforderlich
• Die Patienten müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen zuvor nicht mit Nivolumab oder anderen PDL1- oder PD-1-Antagonisten behandelt worden sein
• Die Patienten dürfen in der Vorgeschichte keine schweren allergischen Reaktionen (d. h. Allergie Grad 4, anaphylaktische Reaktion, von denen sich der Patient nicht innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der unterstützenden Behandlung erholt hat) auf unbekannte Allergene oder Bestandteile der Nivolumab-Formulierungen haben

• Patienten, bei denen eine andere Malignität als HCC diagnostiziert oder behandelt wurde, sind nicht förderfähig, es sei denn, sie erfüllen eine der folgenden Ausnahmen:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der seit >= 3 Jahren vor der Registrierung keine aktive Krankheit bekannt war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung

• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung erfordert, einschließlich chronisch verlängerter systemischer Kortikosteroide (definiert als Anwendung von Kortikosteroiden mit einer Dauer von einem Monat oder länger), sollten ausgeschlossen werden; Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von:

  • Immunbedingte neurologische Erkrankung
  • Multiple Sklerose
  • Autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie
  • Guillain Barre-Syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemische Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE)
  • Erkrankungen des Bindegewebes
  • Sklerodermie
  • Entzündliche Darmerkrankung (CED)
  • Crohns
  • Colitis ulcerosa
  • Patienten mit toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) in der Vorgeschichte
  • Stevens-Johnson-Syndrom
  • Anti-Phospholipid-Syndrom
  • HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen
• Patienten mit Nierenversagen, die derzeit eine Dialyse benötigen, sind nicht förderfähig

• Patienten mit unbehandelter metastasierter Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) (einschließlich Rückenmarks- und leptomeningeale Erkrankung) sind ausgeschlossen

  • Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen, die röntgenologisch und neurologisch für mindestens 6 Wochen stabil sind und keine Kortikosteroide (jeglicher Dosis) zur symptomatischen Behandlung benötigen, dürfen teilnehmen
• Die gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, sofern es sich nicht um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie handelt, ist ausgeschlossen
• Der Erhalt einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Nivolumab-Dosis ist nicht gestattet

• Eine gleichzeitige Chemotherapie, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung ist innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung nicht gestattet

  • Hinweis: Eine vorangegangene Immuntherapie ist nicht zulässig
  • Hinweis: Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Patienten mit vorheriger Immuntherapie sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten sind nicht förderfähig, wenn sie ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie haben, definiert als nicht behobene Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) CTCAE Version 4.03 Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, die gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind

  • Hinweis: Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen nicht vernünftigerweise erwartet wird, dass sie durch eines der Prüfpräparate verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem PI und dem Quality Assurance Monitor (QAM) der Northwestern University (NU) eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).
• Eine Strahlentherapie ist innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung nicht zulässig
• Lebendimpfstoffe sind innerhalb von 28 Tagen nach Registrierung der Studie nicht erlaubt

• Innerhalb von 48 Stunden vor Studienregistrierung sind keine systemischen Glukokortikoide erlaubt

  • Hinweis: Topische Steroide, Bronchodilatatoren und lokale Steroidinjektionen sind zulässig, wenn dies klinisch erforderlich ist

• Patienten mit einer der folgenden Herzerkrankungen sind nicht förderfähig:

  • Herzinsuffizienz > Klasse II New York Heart Association (NYHA)
  • Instabile Angina (anginöse Symptome in Ruhe) oder neu aufgetretene Angina (beginnte innerhalb der letzten 3 Monate)
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
• Patienten mit kardialen ventrikulären Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten dürfen keinen erhöhten Lungen-Shunt aufweisen, der eine Behandlung mit Y-90 ausschließt
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung einer größeren Operation unterzogen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit aktiver klinisch schwerwiegender Infektion > CTCAE-Grad 2 sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen (GIB) innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit vorheriger Transplantation jeglicher Art sind nicht teilnahmeberechtigt
• Eine bekannte oder vermutete Allergie gegen Nivolumab oder einen anderen Wirkstoff, der im Laufe dieser Studie verabreicht wird, ist nicht zulässig
• Die Patientinnen dürfen bei der Studienregistrierung nicht schwanger sein oder stillen

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:

  • Bluthochdruck (definiert als > 150/90), der nicht durch Medikamente kontrolliert wird
  • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
  • Herzrythmusstörung
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden
  • Aktiver Alkoholkonsum, Drogenkonsum oder eine psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des PI oder eines Unterprüfers (Sub-I) den Probanden daran hindern würde, das Studienprotokoll einzuhalten und/oder den Probanden während seiner Teilnahme gefährden würde die Studium