Nivolumab en Yttrium Y 90 glazen microsferen bij de behandeling van patiënten met gevorderde leverkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC) hebben, bevestigd door de richtlijnen van de American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) met een Childs-Pugh-score van A of B (maar =< Childs-score B8)

  • OPMERKING: Als de patiënt geen histologische bevestiging van de ziekte door biopsie heeft, moet de diagnose van HCC worden gedocumenteerd met goedkeuring door een tumorcommissie of een andere multidisciplinaire conferentie.
• Patiënten moeten ten minste 1 laesie hebben die meetbaar is volgens de RECIST-richtlijnen.

OPMERKING: Een eerder bestraalde laesie kan worden beschouwd als een doellaesie als de laesie goed gedefinieerd is, meetbaar volgens RECIST en duidelijk is gevorderd.

OPMERKING: Voor patiënten met infiltratieve ziekte moet evalueerbare ziekte worden bevestigd door pathologie als RECIST-metingen niet kunnen worden uitgevoerd.

• Patiënten moeten een gevorderde ziekte hebben die niet vatbaar is voor transplantatie of resectie

• Patiënten kunnen behandelingsnaïef zijn of een aantal eerdere therapieën hebben gekregen

  • OPMERKING: Voorafgaande immunotherapie is gecontra-indiceerd en niet toegestaan
• Patiënten met chronische hepatitis B komen in aanmerking zolang ze bewijs hebben van aanhoudende virale replicatie (detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg], hepatitis B-envelopantigeen [HBeAg] of hepatitis B-virus [HBV] desoxyribonucleïnezuur [DNA]); ze moeten een HBV-DNA-virale belasting < 100 IE/ml hebben bij de screening; bovendien moeten ze antivirale therapie krijgen volgens de regionale zorgstandaardrichtlijnen voorafgaand aan de start van de studietherapie; als de proefpersoon bij de screening geen antivirale therapie krijgt, moet hij op het moment van toestemming de behandeling starten volgens de regionale zorgstandaardrichtlijnen; zowel HBeAg-positieve als -negatieve patiënten zullen worden geïncludeerd
• Patiënten die positief zijn voor hepatitis C zijn toegestaan, mits onder controle gehouden met medicatie, naar de mening van de onderzoeker
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2 vertonen

• Patiënten moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie een adequate orgaanfunctie hebben, zoals bepaald door:

  • Hematologisch (zonder groeifactorondersteuning)
  • Hemoglobine >= 8,5 g/dL (zonder gebruik van groeifactoren)
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000
  • Aantal bloedplaatjes >= 50 x 10^9/L (zonder gebruik van groeifactoren [d.w.z. interleukine 11 (oprelvekin)])
  • Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) =< 2,3 of PT =< 6 seconden boven controle
  • OPMERKING: Abnormale PT/INR kan worden overwogen, met gedocumenteerde goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI), als dit te wijten is aan het gebruik van anticoagulantia; voor dergelijke patiënten moet een normale PT/INR beschikbaar zijn vanaf het begin van de antistollingsbehandeling

• Nier

  • Berekende creatinineklaring (CrCl) of 24-uurs urine CrCl > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule wordt gebruikt om CrCl te berekenen)

• lever

  • Serumbilirubine =< 3 keer de bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransaminase (AST) en alanineaminotransaminase (ALAT) =< 5 keer ULN

• Serum-elektrolyten

  • Lipase =< 1,5 keer ULN
  • Amylase =< 1,5 keer ULN
• Kalium, natrium, magnesium en calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) =< graad 1 of binnen het institutionele bereik van normaal; indien klinisch aangewezen, kunnen elektrolyten worden gecorrigeerd en waarden opnieuw worden beoordeeld voorafgaand aan inschrijving

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) en niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere zeer effectief of minder effectief; ze moeten zich ook onthouden van eicel- en/of zaadceldonatie en borstvoeding gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksproduct(en)

  • FOCBP wordt gedefinieerd als degenen die niet chirurgisch steriel zijn (dwz bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak)
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende de behandeling met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van nivolumab (19 weken) plus 30 dagen (duur van de ovulatiecyclus) voor een totaal van 23 weken na voltooiing van de behandeling.
  • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (19 weken) plus 90 dagen (duur van spermaturnover) voor een in totaal 31 weken na voltooiing van de behandeling

• FOCBP moet binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie een negatieve zwangerschapstest hebben

  • Opmerking: FOCBP moet een herhaalde zwangerschapstest ondergaan binnen 24 uur na het starten van nivolumab, gepland voor cyclus 1 dag 1
• Proefpersonen moeten gearchiveerde tumorspecimens verstrekken voor correlatieve biomarkeronderzoeken als er voldoende weefsel beschikbaar is; een nieuwe biopsie is niet vereist
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en de bereidheid hebben om voorafgaand aan de registratie voor het onderzoek een schriftelijke toestemming te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met nivolumab of andere PDL1- of PD-1-antagonisten
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van ernstige allergische reacties (d.w.z. graad 4 allergie, anafylactische reactie waarvan de proefpersoon niet herstelde binnen 6 uur na instelling van ondersteunende zorg) op onbekende allergenen of componenten van de nivolumab-formuleringen

• Patiënten bij wie een andere maligniteit dan HCC is gediagnosticeerd of behandeld, komen niet in aanmerking, tenzij ze aan een van de volgende uitzonderingen voldoen:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende >= 3 jaar vóór registratie en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd.
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte

• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder chronisch langdurig systemische corticosteroïden (gedefinieerd als gebruik van corticosteroïden gedurende één maand of langer), moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van:

  • Immuungerelateerde neurologische ziekte
  • Multiple sclerose
  • Auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie
  • Guillain-Barre-syndroom
  • Myasthenia gravis
  • Systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE)
  • Bindweefselziekten
  • Sclerodermie
  • Inflammatoire darmaandoening (IBD)
  • Crohn
  • Colitis ulcerosa
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN)
  • Stevens-Johnson-syndroom
  • Antifosfolipidensyndroom
  • OPMERKING: Personen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven
• Patiënten met nierfalen die momenteel enige vorm van dialyse nodig hebben, komen niet in aanmerking

• Patiënten met onbehandelde gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) (inclusief ruggenmerg en leptomeningeale ziekte) zijn uitgesloten

  • Opmerking: proefpersonen met eerder behandelde CZS-metastasen die radiografisch en neurologisch stabiel zijn gedurende ten minste 6 weken en die geen corticosteroïden (van welke dosis dan ook) nodig hebben voor symptomatische behandeling, mogen worden ingeschreven
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie, is uitgesloten
• Ontvangst van enige onderzoekstherapie is niet toegestaan ​​binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab

• Elke gelijktijdige chemotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker is niet toegestaan ​​binnen 28 dagen na registratie

  • Let op: Voorafgaande immunotherapie is niet toegestaan
  • Opmerking: Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel
• Patiënten die zijn blootgesteld aan eerdere immunotherapie komen niet in aanmerking

• Patiënten komen niet in aanmerking als ze onopgeloste toxiciteiten hebben van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost volgens National Cancer Institute (NCI) CTCAE versie 4.03 graad 0 of 1, met uitzondering van alopecia en laboratoriumwaarden vermeld volgens de opnamecriteria

  • Opmerking: proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door een van de onderzoeksproducten worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies) na overleg met de PI en Northwestern University (NU) Quality Assurance Monitor (QAM)
• Bestralingstherapie is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na aanmelding
• Levende vaccins zijn niet toegestaan ​​binnen 28 dagen na studieregistratie

• Binnen 48 uur voorafgaand aan de onderzoeksregistratie zijn geen systemische glucocorticoïden toegestaan

  • Opmerking: Topische steroïden, bronchodilatatoren en lokale steroïde-injecties zijn toegestaan ​​indien klinisch vereist

• Patiënten met een hartaandoening gedefinieerd als een van de volgende komen niet in aanmerking:

  • Congestief hartfalen > klasse II New York Heart Association (NYHA)
  • Instabiele angina pectoris (angineuze symptomen in rust) of nieuw ontstane angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden)
  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
• Patiënten met cardiale ventriculaire aritmieën die anti-aritmische therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen niet in aanmerking
• Patiënten mogen geen verhoogde longshunt hebben die behandeling met Y-90 uitsluit
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de registratie een grote operatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een actieve, klinisch ernstige infectie > CTCAE graad 2 komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen (GIB) binnen 6 weken voorafgaand aan registratie komen niet in aanmerking
• Patiënten met een eerdere transplantatie van welke aard dan ook komen niet in aanmerking
• Bekende of vermoede allergie voor nivolumab of een middel dat in de loop van dit onderzoek wordt gegeven, is niet toegestaan
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven op het moment van registratie van het onderzoek

• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende, komen niet in aanmerking:

  • Hypertensie (gedefinieerd als > 150/90) die niet onder controle is met medicatie
  • Lopende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
  • Hartritmestoornissen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van de studie in gevaar zou brengen
  • Actief alcoholgebruik, drugsgebruik of een psychiatrische aandoening waardoor de proefpersoon naar de mening van de PI of een subonderzoeker (sub-I) het onderzoeksprotocol niet kan naleven en/of de proefpersoon in gevaar kan brengen tijdens deelname aan de studie