Nivolumab e itrio Y 90 microesferas de vidrio en el tratamiento de pacientes con cáncer de hígado avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de carcinoma hepatocelular (HCC) confirmado por las pautas de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD) con una puntuación de Childs-Pugh de A o B (pero, =< Puntuación de Childs B8)

  • NOTA: Si el paciente no tiene confirmación histológica de la enfermedad por biopsia, el diagnóstico de CHC debe documentarse con la aprobación de una junta de tumores u otra conferencia multidisciplinaria.
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión que sea medible utilizando las pautas RECIST.

NOTA: Una lesión previamente irradiada se puede considerar una lesión diana si la lesión está bien definida, se puede medir según RECIST y ha progresado claramente.

NOTA: Para pacientes con enfermedad infiltrativa, la enfermedad evaluable debe ser confirmada por patología si no se pueden realizar mediciones RECIST.

• Los pacientes deben tener una enfermedad avanzada que no sea susceptible de trasplante o resección

• Los pacientes pueden ser vírgenes al tratamiento o haber recibido cualquier cantidad de terapias previas.

  • NOTA: La inmunoterapia previa está contraindicada y no permitida
• Los pacientes con hepatitis B crónica son elegibles siempre que tengan evidencia de replicación viral en curso (antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] detectable, antígeno de cubierta de hepatitis B [HBeAg] o ácido desoxirribonucleico [ADN] del virus de la hepatitis B [VHB]); deben tener una carga viral de ADN del VHB < 100 UI/ml en la selección; además, deben estar en terapia antiviral según las pautas de atención estándar regionales antes del inicio de la terapia del estudio; si no recibe terapia antiviral en el momento de la selección, el sujeto debe iniciar el tratamiento según las pautas regionales de atención estándar en el momento del consentimiento; Se incluirán tanto pacientes HBeAg positivos como negativos.
• Se permiten pacientes con hepatitis C positiva si se controlan con medicación, a juicio del investigador.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro según lo determinado por:

  • Hematológico (sin soporte de factor de crecimiento)
  • Hemoglobina >= 8,5 g/dL (sin el uso de factores de crecimiento)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000
  • Recuento de plaquetas >= 50 x 10^9/L (sin uso de factores de crecimiento [es decir, interleucina 11 (oprelvecina)])
  • Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) = < 2,3 o PT = < 6 segundos por encima del control
  • NOTA: Se puede considerar un PT/INR anormal, con la aprobación documentada del investigador principal (PI), si se debe al uso de anticoagulantes; para tales pacientes, debe estar disponible un PT/INR normal desde antes del inicio del tratamiento anticoagulante

• Renal

  • Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) o CrCl en orina de 24 horas > 50 ml/min (se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular el CrCl)

• Hepático

  • Bilirrubina sérica = < 3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • Aspartato aminotransaminasa (AST) y alanina aminotransaminasa (ALT) =< 5 veces ULN

• electrolitos séricos

  • Lipasa =< 1,5 veces LSN
  • Amilasa =< 1,5 veces LSN
• Potasio, sodio, magnesio y calcio (corregido por albúmina sérica) = < grado 1 o dentro de los rangos institucionales de normalidad; si es clínicamente apropiado, los electrolitos pueden corregirse y los valores pueden reevaluarse antes de la inscripción

• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) y los hombres no esterilizados que son sexualmente activos deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos, siendo uno altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo; también deben abstenerse de donar óvulos y/o espermatozoides y de amamantar durante 90 días después de la dosis final de los productos en investigación.

  • Los FOCBP se definen como aquellos que no son quirúrgicamente estériles (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa)
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento con nivolumab más 5 semividas de nivolumab (19 semanas) más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 23 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
  • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento con nivolumab más 5 semividas del fármaco del estudio (19 semanas) más 90 días (duración del recambio de esperma) durante un total de 31 semanas posteriores a la finalización del tratamiento

• FOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al registro

  • Nota: FOCBP deberá repetir la prueba de embarazo dentro de las 24 horas posteriores al inicio de nivolumab, programado para el día 1 del ciclo 1
• Los sujetos deben proporcionar especímenes de tumores archivados para estudios de biomarcadores correlativos si hay suficiente tejido disponible; no se requiere una biopsia fresca
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con nivolumab o cualquier otro antagonista de PDL1 o PD-1.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacciones alérgicas graves (es decir, alergia de grado 4, reacción anafiláctica de la que el sujeto no se recuperó dentro de las 6 horas posteriores a la institución de la atención de apoyo) a ningún alérgeno desconocido o a ningún componente de las formulaciones de nivolumab.

• Los pacientes diagnosticados o tratados por una neoplasia maligna que no sea HCC no son elegibles a menos que cumplan con una de las siguientes excepciones:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 3 años antes del registro y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad

• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos crónicos prolongados (definidos como el uso de corticosteroides durante un mes o más); estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de:

  • Enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario
  • Esclerosis múltiple
  • Neuropatía autoinmune (desmielinizante)
  • Síndorme de Guillain-Barré
  • Miastenia gravis
  • Enfermedad autoinmune sistémica como el lupus eritematoso sistémico (LES)
  • Enfermedades del tejido conectivo
  • esclerodermia
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
  • Crohn
  • Colitis ulcerosa
  • Pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN)
  • Síndrome de Stevens-Johnson
  • Síndrome antifosfolípido
  • NOTA: Los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
• Los pacientes con insuficiencia renal que actualmente requieren diálisis de cualquier tipo no son elegibles

• Se excluyen los pacientes con enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada (incluida la enfermedad leptomeníngea y de la médula espinal).

  • Nota: Se permite la inscripción de sujetos con metástasis del SNC previamente tratadas que estén estables desde el punto de vista radiográfico y neurológico durante al menos 6 semanas y que no requieran corticosteroides (de ninguna dosis) para el tratamiento sintomático.
• Se excluye la inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• No se permite recibir ningún tratamiento en investigación en los 28 días anteriores a la primera dosis de nivolumab.

• No se permite ninguna quimioterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer dentro de los 28 días posteriores al registro.

  • Nota: No se permite inmunoterapia previa
  • Nota: Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
• Los pacientes con exposición a inmunoterapia previa no son elegibles

• Los pacientes no son elegibles si tienen toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definida como no resuelta según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE versión 4.03 grado 0 o 1, con la excepción de alopecia y valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión.

  • Nota: Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por ninguno de los productos en investigación (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el PI y el Monitor de garantía de calidad (QAM) de la Universidad Northwestern (NU).
• No se permite la radioterapia dentro de los 14 días posteriores al registro.
• No se permiten vacunas vivas dentro de los 28 días posteriores al registro del estudio.

• No se permitirán glucocorticoides sistémicos dentro de las 48 horas anteriores al registro del estudio.

  • Nota: Se permiten esteroides tópicos, broncodilatadores e inyecciones locales de esteroides si es clínicamente necesario.

• Los pacientes con enfermedad cardíaca definida como una de las siguientes no son elegibles:

  • Insuficiencia cardiaca congestiva > clase II New York Heart Association (NYHA)
  • Angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Los pacientes con arritmias ventriculares cardíacas que requieren terapia antiarrítmica no son elegibles
• Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles
• Los pacientes no deben tener una derivación pulmonar elevada que impida el tratamiento con Y-90
• Los pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro no son elegibles
• Los pacientes que tienen una infección activa clínicamente grave > CTCAE grado 2 no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal (GIB) dentro de las 6 semanas anteriores al registro no son elegibles
• Los pacientes con trasplante previo de cualquier tipo no son elegibles
• No se permite alergia conocida o sospechada a nivolumab o cualquier agente administrado en el curso de este ensayo.
• Las pacientes no pueden estar embarazadas o en periodo de lactancia en el momento del registro en el estudio.

• Los pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:

  • Hipertensión (definida como > 150/90) que no se controla con medicamentos
  • Infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico
  • Arritmia cardiaca
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
  • Uso activo de alcohol, uso de drogas o una enfermedad psiquiátrica que, en opinión del PI o un sub-investigador (sub-I), impida que el sujeto cumpla con el protocolo del estudio y/o ponga en peligro al sujeto durante su participación en el estudio