健康志愿者长时间缺氧呼吸：一项安全性研究 (MGH-nitrogen)

本研究的主要终点是证明健康受试者在呼吸加湿低氧吸入气体混合物 5 天后的安全性。

我们研究的次要终点是描述 5 天缺氧期间和恢复常氧后 2 天的生理生化变化。

具体目标如下：

目标 1：为受监测的健康成年人长时间暴露在常压、低氧环境中五天提供一个安全、可控的环境。

目标 2：通过使用含氧 (O2) 含量低至 11% 的加湿常压气体混合物诱导缺氧，以达到周围血氧饱和度 (SpO2) 80%-85%。

筛查将包括体格检查、12 导联心电图、心脏超声心动图、镰状细胞筛查试验和当前（在无干预药物治疗的情况下进行检查后 12 周内）常规血液和尿液分析。

使用口服、皮下或注射避孕药的妇女以及使用其他节育方法的妇女可以参加。 在开始研究前不超过 7 天，将进行尿妊娠试验作为研究参与筛选过程的一部分，并将在入组当天重复进行。 测试结果将由一名女性工作人员阅读，并对结果保密。 如果女性拒绝进行妊娠试验，她将无法参加。

招聘将通过三种方式进行：

1. 广播 MGH：需要志愿者的研究
2. 马萨诸塞州综合医院 (MGH) 和布莱根妇女医院 (BWH) 健康研究志愿者计划 (RSVP) 的注册
3. 在 Partners 临床试验中做广告 潜在的研究对象将能够通过电话或电子邮件联系研究调查人员，以根据纳入/排除标准验证资格并安排首次访问，届时将详细解释研究，他们将被要求提供知情同意。 受试者可以随时联系研究调查员退出研究。 机密性将得到最大程度的保护。

该研究将向每位志愿者详细解释。 参与研究将被要求签署知情同意书。 志愿者将在研究开始时签署知情同意书。 研究的首席研究员 (PI) 和/或 Co-PI 将可以回答志愿者可能提出的任何问题。 可以随时撤回同意。 研究人员将出于研究目的访问个人医疗信息 (PMI)。 这项介入生理学研究没有随机化。 所有患者将以相同的顺序接受相同的程序。

生物统计分析：

去识别代码将分配给患者并在专用登记日志中登记。 将从 MGH 电子病历 (EPIC) 中收集基线研究志愿者数据（生命体征和生化测量值）。 患者数据的前瞻性收集将包括特定的数据表。 数据将酌情表示为平均值±标准偏差 (SD) 或中值/四分位间距 (IQR)。

样本量：该研究项目旨在在整个 7 天的研究期间研究 12 名健康受试者。 考虑到可能的辍学和缺失数据，最多将招募 18 名健康志愿者。

样本量计算：这是一项院内安全性试验，目的是通过测试方法为线粒体功能障碍患者的未来可能研究重新创造一个安全的缺氧环境。 虽然 2 或 3 名受试者可能足以测试我们的方法以可靠地输送预定浓度的加湿氮气 (N2) 和 (O2)，但该方法将在 12 名健康受试者中进行测试以重现我们的方法并获得志愿者的反馈。 考虑到可能的辍学，将招募多达 18 名健康的志愿者。

风险和不适

1. 手术和非手术操作的并发症等。 研究参与者将在研究期间接受3个程序：低氧气体给药、静脉切开术和超声心动图。

   • 口罩。

     1. 幽闭恐惧症是排除标准之一。 如果受试者出现幽闭恐惧症，他/她可以随时退出试验。
     2. 面罩最常见的副作用与压力有关，例如发红、面罩边缘发炎。 为了减少可能的皮肤刺激和擦伤，受试者将在夜间使用帐篷，并在白天使用高流量鼻插管进行早餐、午餐和晚餐。 此外，他们将能够在白天随时选择是使用高流量鼻插管还是面罩作为面罩的替代品。
   • 帐篷。 与使用帐篷相关的风险包括意外缺氧、高碳酸血症和幽闭恐惧症。 这些帐篷在 MGH 车间制造，通常用于烧伤科，以维持危重病人的高温 (80-90 °F) 和加湿。 我们的受试者将持续监测缺氧和临床状况，以限制意外缺氧或高碳酸血症的风险。 幽闭恐惧症将如前所述处理。
   • 鼻插管和无创高流量加湿气体。 在部分研究期间，所有参与者都将佩戴无创高流量加湿气体。 与面罩不同，住院患者对高流量鼻插管的耐受性良好，温暖加湿的空气可减轻高流量带来的不适。 为了避免擦伤，我们会在早晚检查受试者的鼻粘膜。
   • 静脉 (IV) 穿刺和放血。 与静脉切开术相关的风险包括瘀伤、血肿形成、蜂窝织炎、浅表血栓形成、出血和静脉炎。 IV 护士或麻醉师将进行静脉切开术以尽量减少受试者的不适。
   • 经胸超声心动图。 超声心动图将每天进行：肺动脉压力和心输出量的超声心动图评估是一种无创且无痛的操作。 它常用于临床实践，已在缺氧条件下的野外使用，对研究对象是安全的。 如果超声心动图研究显示任何意外的心脏病，受试者将被告知，他们的初级保健医生 (PCP) 也将被告知。 如果受试者没有 PCP，我们将提供有关选择 PCP 的信息。

   如果出现异常体检和/或其他异常实验室结果（包括阳性妊娠试验），将通知受试者。

2. 药物副作用和毒性

   将测试富含氮气的气体混合物。 预计受试者可能会患上一定程度的急性高山病。 症状可能包括：与缺氧有关的头痛、头晕、睡眠不佳、食欲不振和疲劳。 这些症状在登山者身上有很好的描述，不需要中断研究，除非受试者要求退出研究。 此外，在这个拟议的常压缺氧模型中，据报道急性高山病症状的风险低于低压缺氧（模拟海拔）。 还可能出现以下风险：

   • 与缺氧相关的风险：严重的低氧血症 (SpO2 ≤ 70%)，尤其是呼吸频率下降会随之而来。 由于吸入氧气的比例可以迅速增加，因此不会出现长期缺氧事件的风险。 如果 SpO2 ≤ 70% 连续下降超过 1 分钟，将停止氮气给药并将吸入氧气比例增加至 50%。 该研究将被停止。 缺氧症状（头晕、头晕）通常会在 SpO2 恢复到正常范围后立即消失。 如果出现缺氧症状，只有在头晕或头晕的所有症状都消失并且头痛或恶心消失后，受试者才会退出研究。
   • 急性高原反应很少会发展为高原肺水肿 (HAPE) 或高原脑水肿 (HACE)，如果在我们将采用的有限缺氧挑战下发生在正常情况下，则需要报告病例。 虽然 HAPE 发生的可能性很小，但我们将通过超声心动图、临床检查（听诊有无静息时的啰音和异常呼吸困难）和脉搏血氧仪进行日常监测。 如果 HAPE 确实发生，研究将停止，受试者接受氧气治疗直至症状消失。
   • HACE 在本研究中也是一个不太可能的潜在风险。 如果受试者出现任何共济失调或精神状态改变的迹象，他们将立即退出研究。 FiO2 将增加到 50%，静脉注射地塞米松 8 mg，并进行头部计算机断层扫描 (CT) 以排除其他更常见的来源（例如 自发性蛛网膜下腔出血）的这些主诉。 如果未发现 CT 异常，将获得脑磁共振成像 (MRI) 以评估脑水肿和与 HAPE 一致的胼胝体特征性 T2 加权信号变化。

   任何经历足以促使研究提前终止的副作用的研究对象将不允许在方案中继续。 将对他或她进行监测，直到生命体征恢复正常并且经胸超声心动图 (TTE) 显示右心功能正常。

3. 设备并发症/故障 氮气发生器：如果氮气发生器出现故障，空气中会充满氮气罐中的氮气。 将联系制造商（Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890）以交付新的氮气发生器。
4. 社会心理（非医疗）风险 社会心理风险包括长时间暴露在室内以及被认为与受试者的日常生活、家人和朋友隔绝。 受试者将可以随时访问他们的个人通信设备（例如 用于语音/社交媒体的智能手机）在他们没有积极参与测试程序的时候。 可以在学习楼层亲自访问受试者。 我们预计参与本协议不会给研究对象带来任何其他社会心理风险。 研究团队将始终严格保密，包括将所有数据保存在安全、上锁的柜子中，访问受限。 所有标本在获得后都会进行编码，并将密码钥匙保存在上锁的柜子中。 所有电子数据都将存储在合作伙伴加密的笔记本电脑中。 提供给 MGH 以外各方进行分析的样本将被编码以保密。

监控和质量保险：

由于研究规模较小，因此认为没有必要进行独立监测。 PI 本人将负责监督研究。

PI 和 co-Is 将负责监督研究。 Lorenzo Berra 博士是首席研究员，他是 MGH 的麻醉师和重症监护医师，也是哈佛医学院的助理教授。

停止规则

主要研究者和共同研究者将执行关于改变或停止方案的审查和决定。 轻度或中度不良事件将在持续审查的进度报告中提出。 协议退出标准将是：

• 去饱和：SpO2<70% 超过 1 分钟，对氧疗没有立即反应。
• 胸痛伴有心电图 (EKG) 缺血证据（例如，T 波倒置、ST 段改变）。

• 急性肺水肿的体征和症状：

  • 快速进展，休息时严重呼吸急促。
  • 重度呼吸困难，或尽管恢复常氧但仍有窒息感或溺水感。
  • 伴有焦虑、烦躁或忧虑感的喘息或喘息。
  • 咳出可能带有血丝的泡沫痰

• 急性脑水肿的体征和症状：

  • 急性共济失调或精神状态改变
  • 任何局灶性神经功能缺损。
• 肺动脉收缩压较基线增加 15 mmHg（环境空气中的首次经超声心动图检查）
• 昏厥。
• 发热性疾病（> 100.4，两次相隔 1 小时的连续检测）
• 受试者可以随时自愿退出研究。