Respiración hipóxica prolongada en voluntarios sanos: un estudio de seguridad (MGH-nitrogen)

El criterio principal de valoración de este estudio de investigación es demostrar la seguridad en sujetos sanos que respiran una mezcla de gas inspiratorio hipóxico humidificado durante 5 días.

El criterio de valoración secundario de nuestro estudio es describir los cambios fisiológicos y bioquímicos durante el período hipóxico de 5 días y los 2 días posteriores al regreso a la normoxia.

Los objetivos específicos son los siguientes:

OBJETIVO 1: Proporcionar un entorno seguro y controlado para la exposición prolongada de adultos sanos supervisados ​​a un entorno normobárico con bajo contenido de oxígeno durante cinco días.

OBJETIVO 2: Llevar a cabo un estudio piloto de seguridad de siete días de duración en doce sujetos jóvenes sanos mediante la inducción de hipoxia con una mezcla de gas normobárico humidificado que contiene un contenido de oxígeno (O2) tan bajo como 11% para alcanzar una saturación de oxígeno periférico (SpO2) entre 80%-85%.

El examen consistirá en un examen físico, electrocardiograma de 12 derivaciones, ecocardiografía cardíaca, prueba de detección de células falciformes y análisis de sangre y orina de rutina actuales (dentro de las 12 semanas posteriores al examen de aprobación sin tratamiento médico intermedio).

Pueden participar mujeres que usan anticonceptivos orales, subdérmicos o inyectables, y aquellas que usan otros métodos anticonceptivos. Se realizará una prueba de embarazo en orina como parte del proceso de selección para participar en el estudio no más de 7 días antes de comenzar el estudio y se repetirá el día de la inscripción. El resultado de la prueba será leído por un miembro del personal femenino que mantendrá la confidencialidad del resultado. Si una mujer se niega a hacerse una prueba de embarazo, no podrá participar.

La contratación se realizará de tres formas:

1. Broadcast MGH: estudios de investigación que necesitan voluntarios
2. Inscripción en el Programa de voluntariado de estudios de investigación (RSVP) para Health of Massachusetts General Hospital (MGH) y Brigham Women Hospital (BWH)
3. Publicidad en los ensayos clínicos de Partners Los posibles sujetos del estudio podrán comunicarse con los investigadores del estudio por teléfono o correo electrónico para verificar la elegibilidad de acuerdo con los criterios de inclusión/exclusión y programar la primera visita, momento en el cual se les explicará el estudio en detalle y se le pedirá que proporcione su consentimiento informado. Los sujetos pueden comunicarse con los investigadores del estudio en cualquier momento para retirarse del estudio. La confidencialidad será preservada en la máxima medida.

El estudio será explicado a cada voluntario en detalle. Se solicitará la firma de un Formulario de Consentimiento Informado para la participación en el estudio. Los voluntarios firmarán el consentimiento informado al inicio del estudio. El Investigador Principal (PI) y/o los Co-PI del estudio estarán disponibles para responder cualquier pregunta que pueda tener el voluntario. El consentimiento se puede retirar en cualquier momento. Los investigadores accederán a la información médica personal (PMI) para fines del estudio. No hay aleatorización en este estudio fisiológico intervencionista. Todos los pacientes recibirán los mismos procedimientos en el mismo orden.

Análisis bioestadístico:

Se asignará un código no identificado al paciente y se registrará en un registro de inscripción dedicado. Los datos de los voluntarios del estudio de referencia (signos vitales y mediciones bioquímicas) se recopilarán de la historia clínica electrónica (EPIC) del MGH. La recopilación prospectiva de datos del paciente incluirá una hoja de datos específica. Los datos se expresarán como media ± desviación estándar (DE) o mediana/rango intercuartílico (RIC), según corresponda.

Tamaño de la muestra: este proyecto de investigación tiene como objetivo estudiar 12 sujetos sanos durante todo el período de estudio de 7 días. Para tener en cuenta posibles abandonos y datos faltantes, se inscribirán hasta 18 voluntarios sanos.

Cálculo del tamaño de la muestra: Este es un ensayo de seguridad intrahospitalario con el propósito de probar métodos para recrear un ambiente hipóxico seguro para posibles estudios futuros en pacientes con disfunción mitocondrial. Si bien 2 o 3 sujetos probablemente serían suficientes para probar nuestros métodos para administrar de manera confiable nitrógeno humidificado (N2) y (O2) en concentraciones predeterminadas, este método se probará en 12 sujetos sanos para reproducir nuestros métodos y obtener comentarios de los voluntarios. Para dar cuenta de posibles abandonos, se inscribirán hasta 18 voluntarios sanos.

Riesgo y malestares

1. Complicaciones de procedimientos quirúrgicos y no quirúrgicos, etc. Los participantes en el estudio se someterán a 3 procedimientos durante el estudio: administración de gas hipóxico, flebotomía y ecocardiografía.

   • Mascarilla.

     1. La claustrofobia es uno de los criterios de exclusión. Si un sujeto desarrolla claustrofobia, puede abandonar el ensayo en cualquier momento.
     2. Los efectos secundarios más comunes de la mascarilla están relacionados con la presión, como enrojecimiento e irritación en los bordes de la mascarilla. Para disminuir posibles irritaciones y abrasiones en la piel, los sujetos usarán una carpa durante la noche y una cánula nasal de alto flujo durante el día para el desayuno, el almuerzo y la cena. Además podrán elegir si utilizar la cánula nasal de alto flujo o la mascarilla durante el día en cualquier momento como alternativa a la mascarilla.
   • Carpa. Los riesgos asociados con el uso de tiendas de campaña incluyen hipoxia no intencionada, hipercarbia y claustrofobia. Estas tiendas se fabrican en el taller de MGH y se usan de forma rutinaria en la unidad de quemados para mantener la temperatura elevada (80-90 °F) y la humidificación en pacientes en estado crítico. Nuestros sujetos serán monitoreados continuamente por hipoxia y condición clínica para limitar el riesgo de hipoxia o hipercarbia no intencionada. La claustrofobia se manejará como se describió anteriormente.
   • Cánula nasal y gas humidificado de alto flujo no invasivo. Todos los participantes usarán gas humidificado de alto flujo no invasivo durante parte del período de estudio. A diferencia de las mascarillas, la cánula nasal de alto flujo se tolera bien en pacientes hospitalizados y el aire tibio y humidificado alivia la incomodidad del alto flujo. Para evitar abrasiones, inspeccionaremos la mucosa nasal de los sujetos por la mañana y por la noche.
   • Punciones intravenosas (IV) y flebotomía. Los riesgos relacionados con la flebotomía incluyen hematomas, formación de hematomas, celulitis, trombosis superficial, sangrado y flebitis. Una enfermera IV o un anestesiólogo realizarán una flebotomía para minimizar la incomodidad del sujeto.
   • Ecocardiografía transtorácica. Se realizará una ecocardiografía diariamente: la evaluación ecocardiográfica de la presión de la arteria pulmonar y el gasto cardíaco es una maniobra no invasiva e indolora. Se usa comúnmente en la práctica clínica, se ha usado en el campo en condiciones hipóxicas y es seguro para los sujetos del estudio. Si el estudio ecocardiográfico revela alguna enfermedad cardíaca inesperada, se informará a los sujetos y también a su médico de atención primaria (PCP). Si el sujeto no tiene un PCP, le proporcionaremos información sobre cómo elegir un PCP.

   En presencia de un examen físico anormal y/o resultados de laboratorio anormales adicionales (incluida una prueba de embarazo positiva), se informará a los sujetos.

2. Efectos secundarios y toxicidades de los medicamentos

   Se probará una mezcla de gases enriquecida con nitrógeno. Se espera que los sujetos puedan sufrir hasta cierto grado de mal agudo de montaña. Los síntomas pueden incluir: dolor de cabeza, mareos, falta de sueño, falta de apetito y fatiga que están relacionados con la hipoxia. Estos síntomas están bien descritos en los alpinistas y no requerirán la interrupción del estudio, a menos que el sujeto solicite salir del estudio. Además, en este modelo propuesto de hipoxia normobárica, se ha informado que el riesgo de síntomas agudos de mal de montaña es menor que la hipoxia hipobárica (altitud simulada). También pueden ocurrir los siguientes riesgos:

   • Riesgos asociados con la hipoxia: Puede producirse hipoxemia severa (SpO2 ≤ 70%), especialmente con disminución de la frecuencia respiratoria. Dado que la fracción inspirada de oxígeno se puede aumentar rápidamente, no hay riesgo de desarrollar episodios prolongados de hipoxia. Si SpO2 ≤ 70% disminuye durante más de un minuto continuo, se detendrá la administración de nitrógeno y se aumentará la fracción inspirada de oxígeno al 50%. El estudio se detendrá. Los síntomas de hipoxia (aturdimiento, mareos) generalmente se resuelven de inmediato al volver a un rango normal de SpO2. Si hay síntomas de hipoxia, los sujetos abandonarán el estudio solo después de que se resuelvan todos los síntomas de aturdimiento o mareos, y no haya dolor de cabeza ni náuseas.
   • Muy rara vez, el mal agudo de montaña puede progresar a edema pulmonar de gran altitud (HAPE) o edema cerebral de gran altitud (HACE) y sería un caso notificable si ocurriera en normobaria con el desafío hipóxico limitado que emplearemos. Aunque es muy poco probable que ocurra HAPE, proporcionaremos monitoreo diario mediante ecocardiografía, examen clínico (auscultación de estertores y disnea inusual en reposo solicitada) y oximetría de pulso. Si ocurre HAPE, el estudio se detendrá y el sujeto será tratado con oxígeno hasta la resolución de los síntomas.
   • HACE también es un riesgo potencial muy poco probable en este estudio. Si un sujeto desarrolla cualquier evidencia de ataxia o estado mental alterado, será retirado inmediatamente del estudio. Se aumentará la FiO2 al 50%, se administrará dexametasona 8 mg IV y se realizará una tomografía computarizada (TC) de la cabeza para descartar otras fuentes mucho más comunes (p. hemorragia subaracnoidea espontánea) de estos síntomas. Si no se observan anomalías en la TC, se obtendrá una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral para evaluar el edema cerebral y el cambio característico de la señal ponderada en T2 en el cuerpo calloso compatible con HAPE.

   Cualquier sujeto de estudio que experimente efectos secundarios suficientes como para provocar la finalización prematura del estudio no podrá continuar en el protocolo. Él o ella será monitoreado hasta que los signos vitales se normalicen y la ecocardiografía transtorácica (TTE) muestre una función cardíaca derecha normal.

3. Complicaciones/mal funcionamiento del dispositivo Generador de nitrógeno: si el generador de nitrógeno funciona mal, el aire se enriquecerá con nitrógeno de los tanques de nitrógeno. Se contactará al fabricante (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) para entregar un nuevo generador de nitrógeno.
4. Riesgos psicosociales (no médicos) Los riesgos psicosociales incluyen la exposición prolongada en interiores y el aislamiento percibido de la rutina diaria, la familia y los amigos de un sujeto. Los sujetos tendrán fácil acceso a sus dispositivos de comunicación personal (p. teléfono inteligente para uso de voz/redes sociales) durante los momentos en que no participan activamente en los procedimientos de prueba. Los sujetos pueden ser visitados en persona en el piso de estudio. No anticipamos ningún otro riesgo psicosocial para los sujetos del estudio por la participación en este protocolo. El equipo de investigación mantendrá estricta confidencialidad en todo momento, lo que incluye mantener todos los datos en un gabinete seguro y cerrado con acceso limitado. Todos los especímenes se codificarán después de que se obtengan y la clave del código se guardará en un gabinete cerrado con llave. Todos los datos electrónicos se almacenarán en una computadora portátil cifrada de Partners. Las muestras entregadas a terceros fuera de MGH para su análisis se codificarán para mantener la confidencialidad.

Seguimiento y Seguro de Calidad:

Debido al pequeño tamaño del estudio, no se considera necesario un seguimiento independiente. El propio PI será el responsable del seguimiento del estudio.

El IP y los co-Is serán responsables del seguimiento del estudio. El Dr. Lorenzo Berra es el Investigador Principal y es Anestesiólogo e Intensivista en MGH y Profesor Asistente en Harvard Medical School.

Reglas de parada

El investigador principal y los co-investigadores realizarán la revisión y decisión sobre la alteración o suspensión del protocolo. Los eventos adversos leves o moderados se presentarán en los informes de progreso en las revisiones continuas. Los criterios de salida del protocolo serán:

• Desaturación: SpO2<70 % durante más de 1 minuto que no responde inmediatamente a la oxigenoterapia.
• Dolor torácico con evidencia de isquemia en la electrocardiografía (EKG) (p. ej., inversión de la onda T, cambios en el segmento ST).

• Signos y síntomas del edema pulmonar agudo:

  • Dificultad para respirar grave y rápidamente progresiva en reposo.
  • Disnea severa, o sensación de ahogo o ahogo a pesar del retorno a la normoxia.
  • Sibilancias o jadeos acompañados de ansiedad, inquietud o sensación de aprensión.
  • Una tos que produce esputo espumoso que puede estar teñido de sangre.

• Signos y síntomas de edema cerebral agudo:

  • ataxia aguda o estado mental alterado
  • cualquier déficit neurológico focal.
• Aumento de la presión arterial pulmonar sistólica de 15 mmHg desde el inicio (primer transecocardiografía en aire ambiente)
• Síncope.
• Enfermedad febril (> 100,4 en dos ensayos contiguos con 1 hora de diferencia)
• El sujeto puede retirarse voluntariamente del estudio en cualquier momento.