Prolongované hypoxické dýchání u zdravých dobrovolníků: Bezpečnostní studie (MGH-nitrogen)

Primárním cílem této výzkumné studie je prokázat bezpečnost u zdravých jedinců dýchajících zvlhčenou hypoxickou inspirační plynnou směs po dobu 5 dnů.

Sekundárním cílem naší studie je popsat fyziologické a biochemické změny během 5denního hypoxického období a 2 dnů po návratu do normoxie.

Konkrétní cíle jsou následující:

CÍL 1: Poskytnout bezpečné, kontrolované prostředí pro dlouhodobé vystavení sledovaných zdravých dospělých po dobu pěti dnů normobarickému prostředí s nízkým obsahem kyslíku.

CÍL 2: Provést sedmidenní pilotní bezpečnostní studii u dvanácti zdravých mladých subjektů vyvoláním hypoxie zvlhčenou normobarickou směsí plynů s obsahem kyslíku (O2) tak nízkým, jako je 11 %, k dosažení periferní saturace kyslíkem (SpO2) mezi 80%-85%.

Screening se bude skládat z fyzikálního vyšetření, 12svodového elektrokardiogramu, srdeční echokardiografie, screeningového testu srpkovitých anemií a současných (do 12 týdnů od vyšetření bez lékařského ošetření) rutinních rozborů krve a moči.

Zúčastnit se mohou ženy užívající perorální, subdermální nebo injekční antikoncepci a ženy používající jiné prostředky antikoncepce. Těhotenský test z moči bude proveden jako součást procesu screeningu účasti ve studii ne více než 7 dní před zahájením studie a bude opakován v den zařazení. Výsledek testu přečte pracovnice, která výsledek uchová v tajnosti. Pokud žena odmítne provést těhotenský test, nebude se moci zúčastnit.

Nábor bude probíhat třemi způsoby:

1. Vysílání MGH: Výzkumné studie v nouzi dobrovolníků
2. Zápis do dobrovolnického programu Research Study (RSVP) pro zdraví Massachusetts General Hospital (MGH) a Brigham Women Hospital (BWH)
3. Reklama v klinických studiích Partners Potenciální subjekty studie budou moci kontaktovat řešitele studie telefonicky nebo e-mailem, aby si ověřili způsobilost podle kritérií pro zařazení/vyloučení a domluvili se na první návštěvě, kdy jim bude studie podrobně vysvětlena a budou bude požádán o poskytnutí informovaného souhlasu. Subjekty mohou kdykoli kontaktovat výzkumné pracovníky studie, aby ze studie odstoupily. Důvěrnost bude zachována v plném rozsahu.

Studie bude každému dobrovolníkovi podrobně vysvětlena. Pro účast ve studii bude vyžadováno podepsání formuláře informovaného souhlasu. Dobrovolníci na začátku studie podepíší informovaný souhlas. Hlavní zkoušející (PI) a/nebo spolupracovníci studie budou k dispozici, aby odpověděli na jakékoli otázky, které dobrovolník může mít. Souhlas lze vzít kdykoliv zpět. Vyšetřovatelé budou mít přístup k osobním lékařským informacím (PMI) pro studijní účely. V této intervenční fyziologické studii neexistuje žádná randomizace. Všichni pacienti dostanou stejné procedury ve stejném pořadí.

Biostatistická analýza:

Pacientovi bude přidělen deidentifikovaný kód a zaregistrován do vyhrazeného registračního protokolu. Údaje o dobrovolnících základní studie (vitální známky a biochemická měření) budou shromážděny z elektronické lékařské tabulky MGH (EPIC). Prospektivní sběr údajů o pacientech bude zahrnovat zvláštní datový list. Údaje budou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka (SD) nebo podle potřeby medián/interkvartilní rozmezí (IQR).

Velikost vzorku: tento výzkumný projekt je zaměřen na studium 12 zdravých subjektů po celé 7denní studijní období. Aby se zohlednily možné výpadky a chybějící údaje, bude zapsáno až 18 zdravých dobrovolníků.

Výpočet velikosti vzorku: Jedná se o intranemocniční bezpečnostní studii za účelem testování metod k opětovnému vytvoření bezpečného hypoxického prostředí pro možné budoucí studie u pacientů s mitochondriální dysfunkcí. Zatímco 2 nebo 3 subjekty by pravděpodobně postačovaly k otestování našich metod ke spolehlivému dodávání zvlhčeného dusíku (N2) a (O2) v předem stanovených koncentracích, tato metoda bude testována na 12 zdravých subjektech, abychom reprodukovali naše metody a získali zpětnou vazbu od dobrovolníků. Aby se zohlednily možné výpadky, bude zapsáno až 18 zdravých dobrovolníků.

Riziko a nepohodlí

1. Komplikace chirurgických a nechirurgických výkonů atd. Účastníci studie během studie podstoupí 3 výkony: hypoxické podání plynů, flebotomii a echokardiografii.

   • Obličejová maska.

     1. Klaustrofobie je jedním z vylučovacích kritérií. Pokud se u subjektu rozvine klaustrofobie, může test kdykoli opustit.
     2. Nejběžnější vedlejší účinky obličejové masky jsou související s tlakem, jako je zarudnutí, podráždění přes okraje masky. Aby se snížilo možné podráždění kůže a oděrky, budou subjekty používat stan během noci a nosní kanylu s vysokým průtokem během dne k snídani, obědu a večeři. Navíc si budou moci kdykoli vybrat, zda budou během dne používat vysokoprůtokovou nosní kanylu nebo obličejovou masku jako alternativu k obličejové masce.
   • Stan. Rizika spojená s používáním stanů zahrnují nezamýšlenou hypoxii, hyperkarbii a klaustrofobii. Tyto stany jsou vyrobeny v obchodě MGH a běžně se používají na spalovací jednotce k udržení zvýšené teploty (80-90 °F) a zvlhčování u kriticky nemocných pacientů. Naši pacienti budou nepřetržitě monitorováni na hypoxii a klinický stav, aby se omezilo riziko nezamýšlené hypoxie nebo hyperkarbie. Klaustrofobie bude řešena tak, jak bylo popsáno výše.
   • Nosní kanyla a neinvazivní vysokoprůtokový zvlhčený plyn. Všichni účastníci budou nosit neinvazivní vysokoprůtokový zvlhčený plyn po část studijního období. Na rozdíl od masek je nosní kanyla s vysokým průtokem dobře tolerována u hospitalizovaných pacientů a teplý zvlhčený vzduch zmírňuje nepohodlí spojené s vysokým průtokem. Abychom se vyhnuli oděrkám, prohlédneme zkoumaným osobám nosní sliznici ráno a večer.
   • Intravenózní (IV) punkce a flebotomie. Rizika související s flebotomií zahrnují modřiny, tvorbu hematomů, celulitidu, povrchovou trombózu, krvácení a flebitidu. IV sestra nebo anesteziolog provedou flebotomii, aby se minimalizoval diskomfort subjektu.
   • Transtorakální echokardiografie. Echokardiografie bude prováděna denně: Echokardiografické hodnocení tlaku v plicnici a srdečního výdeje je neinvazivní a bezbolestný manévr. Běžně se používá v klinické praxi, byl používán v terénu za hypoxických podmínek a je bezpečný pro studované subjekty. Pokud echokardiografická studie odhalí jakékoli neočekávané srdeční onemocnění, subjekty budou informovány a také jejich lékař primární péče (PCP). Pokud subjekt nemá PCP, poskytneme informace o výběru PCP.

   V případě abnormálního fyzického vyšetření a/nebo dalších abnormálních laboratorních výsledků (včetně pozitivního těhotenského testu) budou subjekty informovány.

2. Nežádoucí účinky a toxicita léků

   Bude testována směs plynů obohacená dusíkem. Očekává se, že subjekty mohou trpět do určitého stupně akutní horské nemoci. Příznaky mohou zahrnovat: bolest hlavy, závratě, špatný spánek, špatnou chuť k jídlu a únavu, které souvisí s hypoxií. Tyto příznaky jsou dobře popsány u horolezců a nebudou vyžadovat přerušení studie, pokud subjekt nepožádá o ukončení studie. Kromě toho bylo v tomto navrhovaném modelu normobarické hypoxie riziko symptomů akutní horské nemoci nižší než hypobarická hypoxie (simulovaná nadmořská výška). Mohou nastat také následující rizika:

   • Rizika spojená s hypoxií: Může nastat těžká hypoxémie (SpO2 ≤ 70 %), zejména se sníženou dechovou frekvencí. Vzhledem k tomu, že podíl vdechovaného kyslíku může být rychle zvýšen, neexistuje žádné riziko rozvoje dlouhodobých hypoxických příhod. Pokud se SpO2 ≤ 70 % snižuje po dobu delší než jednu nepřetržitou minutu, podávání dusíku se zastaví a podíl vdechovaného kyslíku se zvýší na 50 %. Studie bude zastavena. Příznaky hypoxie (točení hlavy, závratě) obvykle vymizí okamžitě po návratu do normálního rozmezí SpO2. Pokud jsou přítomny symptomy hypoxie, subjekty opustí studii pouze poté, co vymizí všechny symptomy točení hlavy nebo závratě a chybí bolest hlavy nebo nevolnost.
   • Akutní horská nemoc může velmi vzácně progredovat do vysokohorského plicního edému (HAPE) nebo vysokohorského cerebrálního edému (HACE) a bylo by možné ji hlásit v případě, že by se vyskytla buď v normobárii při omezené hypoxické zátěži, kterou budeme používat. I když je výskyt HAPE velmi nepravděpodobný, zajistíme každodenní monitorování pomocí echokardiografie, klinického vyšetření (vyžádaná auskultace pro šelesty a neobvyklou klidovou dušnost) a pulzní oxymetrii. Pokud se HAPE objeví, studie se zastaví a subjekt bude léčen kyslíkem, dokud symptomy nevymizí.
   • HACE je v této studii také velmi nepravděpodobným potenciálním rizikem. Pokud se u subjektu objeví jakékoli známky ataxie nebo změněného mentálního stavu, bude okamžitě vyřazen ze studie. FiO2 se zvýší na 50 %, podá se dexamethason 8 mg IV a provede se počítačová tomografie hlavy (CT), aby se vyloučily jiné mnohem častější zdroje (např. spontánní subarachnoidální krvácení) těchto potíží. Pokud nejsou zaznamenány žádné abnormality CT, bude provedeno zobrazení magnetickou rezonancí mozku (MRI), aby se vyhodnotil edém mozku a charakteristické změny signálu váženého T2 v corpus callosum v souladu s HAPE.

   Jakýkoli subjekt studie, který pociťuje vedlejší účinky dostatečné k předčasnému ukončení studie, nebude moci pokračovat v protokolu. Bude sledován, dokud se vitální funkce nenormalizují a transtorakální echokardiografie (TTE) neprokáže normální funkci pravého srdce.

3. Komplikace/poruchy zařízení Generátor dusíku: Pokud generátor dusíku nefunguje správně, vzduch se obohacuje dusíkem z nádrží na dusík. Za účelem dodání nového generátoru dusíku bude kontaktován výrobce (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890).
4. Psychosociální (nelékařská) rizika Psychosociální rizika zahrnují dlouhodobé vystavení se vnitřnímu prostředí a vnímanou izolaci od denní rutiny subjektu, rodiny a přátel. Subjekty budou mít snadný přístup ke svým osobním komunikačním zařízením (např. chytrý telefon pro hlasové/sociální sítě) v době, kdy se aktivně neúčastní testovacích postupů. Předměty lze osobně navštívit ve studovně. Neočekáváme žádná další psychosociální rizika pro subjekty studie z účasti v tomto protokolu. Výzkumný tým bude neustále zachovávat přísnou důvěrnost, včetně uchovávání všech dat v bezpečné uzamčené skříni s omezeným přístupem. Všechny vzorky budou po získání kódovány a kódový klíč bude uložen v uzamčené skříni. Všechna elektronická data budou uložena v šifrovaném notebooku Partners. Vzorky poskytnuté stranám mimo MGH k analýze budou kódovány, aby byla zachována důvěrnost.

Monitoring a pojištění kvality:

Vzhledem k malé velikosti studie není nutné nezávislé sledování. Sám PI bude odpovědný za sledování studie.

PI a co-Is budou zodpovědní za monitorování studie. Dr. Lorenzo Berra je hlavním řešitelem a je anesteziologem a intenzivistou na MGH a odborným asistentem na Harvard Medical School.

Pravidla zastavení

Hlavní zkoušející a spoluřešitelé provedou kontrolu a rozhodnou o změně nebo zastavení protokolu. Mírné nebo středně závažné nežádoucí účinky budou prezentovány ve zprávách o průběhu při pokračujících kontrolách. Kritéria ukončení protokolu budou:

• Desaturace: SpO2 < 70 % po dobu delší než 1 minutu, která okamžitě nereaguje na kyslíkovou terapii.
• Bolest na hrudi se známkami ischemie na elektrokardiografii (EKG) (např. inverze T-vlny, změny ST segmentu).

• Příznaky a příznaky akutního plicního edému:

  • Rychle progredující, těžká dušnost v klidu..
  • Těžká dušnost nebo pocit dušení nebo utonutí navzdory návratu do normoxie.
  • Sípání nebo lapání po dechu doprovázené úzkostí, neklidem nebo pocitem obav.
  • Kašel, který produkuje pěnivý sputum, který může být zabarvený krví

• Příznaky a příznaky akutního mozkového edému:

  • akutní ataxie nebo změněný duševní stav
  • jakýkoli fokální neurologický deficit.
• Zvýšení systolického tlaku v plicnici o 15 mmHg oproti výchozí hodnotě (první transechokardiografie v okolním vzduchu)
• Synkopa.
• Horečnaté onemocnění (> 100,4 na dvou souvislých testech s odstupem 1 hodiny)
• Subjekt může kdykoli dobrovolně odstoupit ze studie.