Przedłużone niedotlenienie oddychania u zdrowych ochotników: badanie bezpieczeństwa (MGH-nitrogen)

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest wykazanie bezpieczeństwa u zdrowych osób oddychających nawilżoną, hipoksyczną mieszaniną gazów wdechowych przez 5 dni.

Drugorzędowym punktem końcowym naszego badania jest opis zmian fizjologicznych i biochemicznych podczas 5-dniowego okresu hipoksji i 2 dni po powrocie do normyoksji.

Cele szczegółowe są następujące:

CEL 1: Zapewnienie bezpiecznych, kontrolowanych warunków do przedłużonej ekspozycji monitorowanych zdrowych osób dorosłych na normobaryczne środowisko o niskiej zawartości tlenu przez pięć dni.

CEL 2: Przeprowadzenie siedmiodniowego pilotażowego badania bezpieczeństwa u dwunastu zdrowych młodych osób poprzez wywołanie hipoksji za pomocą nawilżonej normobarycznej mieszaniny gazów zawierającej tlen (O2) o zawartości tlenu (O2) tak niskiej jak 11%, aby osiągnąć obwodowe nasycenie tlenem (SpO2) pomiędzy 80%-85%.

Badanie przesiewowe będzie składać się z badania fizykalnego, 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu, echokardiografii serca, badania przesiewowego w kierunku anemii sierpowatej oraz bieżących (w ciągu 12 tygodni od badania lekarskiego bez interwencji medycznej) rutynowych analiz krwi i moczu.

W badaniu mogą brać udział kobiety stosujące doustne, podskórne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz stosujące inne metody antykoncepcji. Test ciążowy z moczu zostanie przeprowadzony w ramach kwalifikacji do udziału w badaniu nie wcześniej niż 7 dni przed rozpoczęciem badania i zostanie powtórzony w dniu rejestracji. Wynik testu zostanie odczytany przez pracownika płci żeńskiej, który zachowa poufność wyniku. Jeśli kobieta odmówi poddania się testowi ciążowemu, nie będzie mogła w nim uczestniczyć.

Rekrutacja odbywać się będzie na trzy sposoby:

1. Broadcast MGH: Badania naukowe w potrzebie wolontariuszy
2. Rejestracja w programie wolontariatu badawczego (RSVP) for Health of Massachusetts General Hospital (MGH) i Brigham Women Hospital (BWH)
3. Reklama w badaniach klinicznych Partners Potencjalni uczestnicy badania będą mogli kontaktować się z badaczami telefonicznie lub e-mailem, aby zweryfikować kwalifikowalność zgodnie z kryteriami włączenia/wyłączenia oraz umówić się na pierwszą wizytę, podczas której badanie zostanie szczegółowo wyjaśnione i zostanie poproszony o wyrażenie świadomej zgody. Uczestnicy mogą w dowolnym momencie skontaktować się z badaczami w celu wycofania się z badania. Poufność zostanie zachowana w najszerszym zakresie.

Badanie zostanie szczegółowo wyjaśnione każdemu ochotnikowi. Do udziału w badaniu wymagane będzie podpisanie formularza świadomej zgody. Ochotnicy podpiszą świadomą zgodę na początku badania. Główny badacz (PI) i/lub współprowadzący badania będą dostępni, aby odpowiedzieć na wszelkie pytania ochotnika. Zgoda może zostać wycofana w dowolnym momencie. Badacze uzyskają dostęp do osobistych informacji medycznych (PMI) w celach badawczych. W tym interwencyjnym badaniu fizjologicznym nie ma randomizacji. Wszyscy pacjenci otrzymają te same procedury w tej samej kolejności.

Analiza biostatystyczna:

Pacjentowi zostanie przydzielony deidentyfikujący kod, który zostanie zarejestrowany w dedykowanym dzienniku rejestracji. Dane ochotnika z badania podstawowego (oznaki życiowe i pomiary biochemiczne) zostaną zebrane z elektronicznej karty medycznej MGH (EPIC). Przyszłe gromadzenie danych pacjenta będzie obejmować określony arkusz danych. Dane zostaną wyrażone odpowiednio jako średnie ± odchylenie standardowe (SD) lub mediana/zakres międzykwartylowy (IQR).

Wielkość próby: ten projekt badawczy ma na celu zbadanie 12 zdrowych osób przez cały 7-dniowy okres badania. Aby uwzględnić możliwe wypadki i brakujące dane, zapisanych zostanie do 18 zdrowych ochotników.

Obliczenie wielkości próby: Jest to wewnątrzszpitalna próba bezpieczeństwa mająca na celu przetestowanie metod odtwarzania bezpiecznego środowiska niedotlenienia do ewentualnych przyszłych badań u pacjentów z dysfunkcją mitochondriów. Podczas gdy 2 lub 3 osoby prawdopodobnie wystarczyłyby do przetestowania naszych metod niezawodnego dostarczania nawilżonego azotu (N2) i (O2) we wcześniej określonych stężeniach, ta metoda zostanie przetestowana na 12 zdrowych osobach w celu odtworzenia naszych metod i uzyskania informacji zwrotnych od ochotników. Aby uwzględnić możliwe odpady, zostanie zapisanych do 18 zdrowych ochotników.

Ryzyko i dyskomfort

1. Powikłania zabiegów chirurgicznych i niechirurgicznych itp. W trakcie badania uczestnicy zostaną poddani 3 procedurom: podanie gazu hipoksyjnego, flebotomia oraz echokardiografia.

   • Maska.

     1. Klaustrofobia jest jednym z kryteriów wykluczenia. Jeśli u pacjenta rozwinie się klaustrofobia, może on/ona opuścić rozprawę w dowolnym momencie.
     2. Najczęstsze skutki uboczne maski na twarz są związane z uciskiem, takie jak zaczerwienienie, podrażnienie na brzegach maski. Aby zmniejszyć możliwe podrażnienia i otarcia skóry, badani będą używać namiotu w nocy i kaniuli do nosa o wysokim przepływie w ciągu dnia na śniadanie, obiad i kolację. Dodatkowo będą mogli w dowolnym momencie wybrać, czy w ciągu dnia będą używać kaniuli nosowej o wysokim przepływie, czy maski twarzowej jako alternatywy dla maski twarzowej.
   • Namiot. Zagrożenia związane z korzystaniem z namiotów obejmują niezamierzoną niedotlenienie, hiperkapnię i klaustrofobię. Namioty te są wykonywane w sklepie MGH i rutynowo używane na oddziale oparzeń w celu utrzymania podwyższonej temperatury (80-90 ° F) i nawilżania u pacjentów w stanie krytycznym. Nasi pacjenci będą stale monitorowani pod kątem hipoksji i stanu klinicznego, aby ograniczyć ryzyko niezamierzonej hipoksji lub hiperkarbii. Klaustrofobia zostanie potraktowana zgodnie z wcześniejszym opisem.
   • Kaniula nosowa i nieinwazyjny, nawilżony gaz o dużym przepływie. Wszyscy uczestnicy będą nosić nieinwazyjne nawilżone gazy o wysokim przepływie przez część okresu badania. W przeciwieństwie do masek kaniula nosowa o wysokim przepływie jest dobrze tolerowana przez pacjentów hospitalizowanych, a ciepłe, nawilżone powietrze łagodzi dyskomfort związany z wysokim przepływem. W celu uniknięcia otarć będziemy badać śluzówkę nosa badanych rano i wieczorem.
   • Dożylne (IV) nakłucia i upuszczanie krwi. Ryzyko związane z upuszczaniem krwi obejmuje siniaki, powstawanie krwiaków, zapalenie tkanki łącznej, powierzchowną zakrzepicę, krwawienie i zapalenie żył. Pielęgniarka IV lub anestezjolog wykona upuszczanie krwi, aby zminimalizować dyskomfort pacjenta.
   • Echokardiografia przezklatkowa. Echokardiografia będzie wykonywana codziennie: Echokardiograficzna ocena ciśnienia w tętnicy płucnej i pojemności minutowej serca jest badaniem nieinwazyjnym i bezbolesnym. Jest powszechnie stosowany w praktyce klinicznej, był używany w terenie w warunkach niedotlenienia i jest bezpieczny dla badanych. Jeśli badanie echokardiograficzne wykaże jakąkolwiek nieoczekiwaną chorobę serca, osoby badane zostaną o tym poinformowane, a także ich lekarz pierwszego kontaktu (PCP). Jeżeli podmiot nie posiada PCP, udzielimy informacji o wyborze PCP.

   W przypadku nieprawidłowego badania fizykalnego i/lub dodatkowych nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (w tym pozytywnego testu ciążowego), pacjentki zostaną poinformowane.

2. Skutki uboczne i toksyczność leków

   Przetestowana zostanie mieszanka gazowa wzbogacona azotem. Oczekuje się, że badani mogą do pewnego stopnia cierpieć na ostrą chorobę górską. Objawy mogą obejmować: ból głowy, zawroty głowy, zły sen, słaby apetyt i zmęczenie, które są związane z niedotlenieniem. Objawy te są dobrze opisane u alpinistów i nie wymagają przerwania badania, chyba że pacjent poprosi o opuszczenie badania. Ponadto w tym proponowanym modelu niedotlenienia normobarycznego ryzyko wystąpienia objawów ostrej choroby górskiej jest niższe niż w przypadku niedotlenienia hipobarycznego (symulowana wysokość). Mogą również wystąpić następujące zagrożenia:

   • Zagrożenia związane z niedotlenieniem: Może wystąpić ciężka hipoksemia (SpO2 ≤ 70%), zwłaszcza ze zmniejszoną częstością oddechów. Ponieważ frakcję wdychanego tlenu można szybko zwiększyć, nie ma ryzyka wystąpienia długotrwałych epizodów niedotlenienia. Jeśli SpO2 ≤ 70% spada przez więcej niż jedną nieprzerwaną minutę, podawanie azotu zostanie zatrzymane, a frakcja wdychanego tlenu zostanie zwiększona do 50%. Badanie zostanie przerwane. Objawy niedotlenienia (zawroty głowy, zawroty głowy) zwykle ustępują natychmiast po powrocie SpO2 do normalnego zakresu. Jeśli obecne są objawy niedotlenienia, uczestnicy opuszczą badanie dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów pustki w głowie lub zawrotów głowy i ustąpieniu bólu głowy lub nudności.
   • Ostra choroba górska bardzo rzadko może przejść do wysokościowego obrzęku płuc (HAPE) lub wysokościowego obrzęku mózgu (HACE) i byłaby zgłaszana, gdyby wystąpiła w normobarii przy ograniczonej hipoksji, którą będziemy stosować. Chociaż wystąpienie HAPE jest bardzo mało prawdopodobne, zapewnimy codzienne monitorowanie za pomocą echokardiografii, badania klinicznego (osłuchiwanie w celu wykrycia rzężenia i nietypowej duszności spoczynkowej) oraz pulsoksymetrii. Jeśli wystąpi HAPE, badanie zostanie przerwane, a pacjent będzie leczony tlenem do czasu ustąpienia objawów.
   • HACE jest również bardzo mało prawdopodobnym potencjalnym ryzykiem w tym badaniu. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy ataksji lub zmienionego stanu psychicznego, zostanie on natychmiast wycofany z badania. FiO2 zostanie zwiększone do 50%, podany zostanie dożylny deksametazon w dawce 8 mg oraz wykonana zostanie tomografia komputerowa (CT) głowy w celu wykluczenia innych znacznie bardziej powszechnych źródeł (np. samoistny krwotok podpajęczynówkowy) tych dolegliwości. Jeśli nie zostaną stwierdzone żadne nieprawidłowości w tomografii komputerowej, zostanie wykonane obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu w celu oceny obrzęku mózgu i charakterystycznej zmiany sygnału ważonego T2 w ciele modzelowatym zgodnej z HAPE.

   Każdy uczestnik badania, u którego wystąpią skutki uboczne wystarczające do przedwczesnego przerwania badania, nie będzie mógł kontynuować protokołu. Będzie monitorowany do czasu, aż parametry życiowe ustabilizują się, a echokardiografia przezklatkowa (TTE) wykaże prawidłową czynność prawego serca.

3. Komplikacje/usterki urządzenia Generator azotu: Jeśli generator azotu działa nieprawidłowo, powietrze zostanie wzbogacone azotem ze zbiorników z azotem. Skontaktujemy się z producentem (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) w celu dostarczenia nowego generatora azotu.
4. Zagrożenia psychospołeczne (niemedyczne) Zagrożenia psychospołeczne obejmują przedłużoną ekspozycję w pomieszczeniach i wrażenie izolacji osoby badanej od codziennych zajęć, rodziny i przyjaciół. Osoby badane będą miały łatwy dostęp do swoich osobistych urządzeń komunikacyjnych (np. smartfona do korzystania z usług głosowych/mediów społecznościowych) w czasie, gdy nie biorą oni aktywnego udziału w procedurach testowych. Osoby badane mogą być odwiedzane osobiście na piętrze gabinetu. Nie przewidujemy żadnych innych zagrożeń psychospołecznych dla uczestników badania wynikających z udziału w tym protokole. Zespół badawczy będzie przez cały czas zachowywał ścisłą poufność, w tym wszystkie dane będą przechowywane w bezpiecznej, zamkniętej szafce z ograniczonym dostępem. Wszystkie okazy zostaną zakodowane po ich uzyskaniu, a klucz kodowy będzie przechowywany w zamkniętej szafce. Wszystkie dane elektroniczne będą przechowywane na zaszyfrowanym laptopie Partnerów. Próbki przekazane stronom spoza MGH do analizy zostaną zakodowane w celu zachowania poufności.

Monitorowanie i ubezpieczenie jakości:

Ze względu na niewielki rozmiar badania uznano, że nie jest konieczne niezależne monitorowanie. Sam PI będzie odpowiedzialny za monitorowanie badania.

PI i co-Is będą odpowiedzialni za monitorowanie badania. Dr Lorenzo Berra jest głównym badaczem, anestezjologiem i specjalistą intensywnej terapii w MGH oraz adiunktem w Harvard Medical School.

Zatrzymanie zasad

Główny badacz i współbadacze dokonają przeglądu i decyzji dotyczącej zmiany lub przerwania protokołu. Łagodne lub umiarkowane zdarzenia niepożądane zostaną przedstawione w raportach z postępów w ramach kontynuacji przeglądu. Kryteriami wyjścia z protokołu będą:

• Desaturacja: SpO2 <70% przez ponad 1 minutę, brak natychmiastowej reakcji na tlenoterapię.
• Ból w klatce piersiowej z objawami niedokrwienia w elektrokardiografii (EKG) (np. odwrócenie załamka T, zmiany odcinka ST).

• Oznaki i objawy ostrego obrzęku płuc:

  • Szybko postępująca, ciężka duszność spoczynkowa.
  • Ciężka duszność lub uczucie duszenia się lub tonięcia pomimo powrotu do normyoksji.
  • Świszczący oddech lub dyszenie połączone z niepokojem, niepokojem lub poczuciem lęku.
  • Kaszel powodujący pieniącą się plwocinę, która może być zabarwiona krwią

• Oznaki i objawy ostrego obrzęku mózgu:

  • ostra ataksja lub zmieniony stan psychiczny
  • jakikolwiek ogniskowy deficyt neurologiczny.
• Wzrost skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej o 15 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej (pierwsza transechokardiografia w otaczającym powietrzu)
• Omdlenie.
• Choroba przebiegająca z gorączką (> 100,4 w dwóch kolejnych testach w odstępie 1 godziny)
• Uczestnik może w każdej chwili dobrowolnie wycofać się z badania.