Respirazione ipossica prolungata in volontari sani: uno studio sulla sicurezza (MGH-nitrogen)

L'endpoint primario di questo studio di ricerca è dimostrare la sicurezza in soggetti sani che respirano una miscela di gas inspiratorio ipossico umidificato per 5 giorni.

L'endpoint secondario del nostro studio è descrivere i cambiamenti fisiologici e biochimici durante il periodo ipossico di 5 giorni e i 2 giorni dopo il ritorno alla normossia.

Le finalità specifiche sono le seguenti:

OBIETTIVO 1: Fornire un ambiente sicuro e controllato per l'esposizione prolungata di adulti sani monitorati a un ambiente normobarico a basso contenuto di ossigeno per cinque giorni.

OBIETTIVO 2: Effettuare uno studio pilota sulla sicurezza della durata di sette giorni in dodici soggetti giovani sani inducendo ipossia con una miscela di gas normobarico umidificata contenente un contenuto di ossigeno (O2) pari all'11% per raggiungere una saturazione periferica di ossigeno (SpO2) tra 80%-85%.

Lo screening consisterà in un esame fisico, elettrocardiogramma a 12 derivazioni, ecocardiografia cardiaca, test di screening dell'anemia falciforme e analisi del sangue e delle urine di routine (entro 12 settimane dall'esame di autorizzazione senza intervento medico).

Possono partecipare le donne che usano contraccettivi orali, sottocutanei o iniettabili e quelle che usano altri mezzi di controllo delle nascite. Un test di gravidanza sulle urine sarà condotto come parte del processo di screening per la partecipazione allo studio non più di 7 giorni prima dell'inizio dello studio e sarà ripetuto il giorno dell'arruolamento. Il risultato del test verrà letto da un membro dello staff femminile che manterrà il risultato riservato. Se una donna rifiuta di sottoporsi a un test di gravidanza, non potrà partecipare.

Il reclutamento avverrà in tre modi:

1. Trasmissione MGH: studi di ricerca che necessitano di volontari
2. Iscrizione al Research Study Volunteer Program (RSVP) for Health of Massachusetts General Hospital (MGH) e Brigham Women Hospital (BWH)
3. Pubblicità presso le sperimentazioni cliniche dei Partner I potenziali soggetti dello studio potranno contattare i ricercatori dello studio per telefono o e-mail per verificare l'idoneità secondo i criteri di inclusione/esclusione e per fissare la prima visita, a quel punto lo studio sarà spiegato in dettaglio e loro verrà chiesto di fornire il consenso informato. I soggetti possono contattare i ricercatori dello studio in qualsiasi momento per ritirarsi dallo studio. La riservatezza sarà preservata nella massima misura.

Lo studio sarà spiegato dettagliatamente a ciascun volontario. Per la partecipazione allo studio sarà richiesta la firma di un modulo di consenso informato. I volontari firmeranno il consenso informato all'inizio dello studio. Il Principal Investigator (PI) e/o i Co-PI dello studio saranno disponibili per rispondere a qualsiasi domanda il volontario possa avere. Il consenso può essere revocato in qualsiasi momento. Gli investigatori accederanno alle informazioni mediche personali (PMI) per scopi di studio. Non vi è alcuna randomizzazione in questo studio fisiologico interventistico. Tutti i pazienti riceveranno le stesse procedure nello stesso ordine.

Analisi biostatistica:

Al paziente verrà assegnato un codice anonimizzato e registrato su un apposito registro di arruolamento. I dati del volontario dello studio di base (segni vitali e misurazioni biochimiche) saranno raccolti dalla cartella clinica elettronica MGH (EPIC). La raccolta prospettica dei dati dei pazienti includerà una scheda dati specifica. I dati saranno espressi come media ± deviazione standard (DS) o intervallo mediano/interquartile (IQR) a seconda dei casi.

Dimensione del campione: questo progetto di ricerca ha lo scopo di studiare 12 soggetti sani per l'intero periodo di studio di 7 giorni. Per tenere conto di possibili abbandoni e dati mancanti, verranno arruolati fino a 18 volontari sani.

Calcolo della dimensione del campione: si tratta di uno studio di sicurezza intraospedaliero con lo scopo di testare metodi per ricreare un ambiente ipossico sicuro per possibili studi futuri su pazienti con disfunzione mitocondriale. Mentre 2 o 3 soggetti sarebbero probabilmente sufficienti per testare i nostri metodi per fornire in modo affidabile azoto umidificato (N2) e (O2) in concentrazioni predeterminate, questo metodo sarà testato su 12 soggetti sani per riprodurre i nostri metodi e ottenere feedback dai volontari. Per tenere conto di possibili abbandoni, verranno arruolati fino a 18 volontari sani.

Rischio e disagi

1. Complicazioni di procedure chirurgiche e non chirurgiche, ecc. I partecipanti allo studio saranno sottoposti a 3 procedure durante lo studio: somministrazione di gas ipossico, flebotomia ed ecocardiografia.

   • Mascherina.

     1. La claustrofobia è uno dei criteri di esclusione. Se un soggetto sviluppa claustrofobia, può abbandonare il processo in qualsiasi momento.
     2. Gli effetti collaterali più comuni della maschera facciale sono legati alla pressione, come arrossamento, irritazione sui bordi della maschera. Per ridurre possibili irritazioni e abrasioni della pelle, i soggetti utilizzeranno una tenda durante la notte e una cannula nasale ad alto flusso durante il giorno per colazione, pranzo e cena. Inoltre potranno scegliere se utilizzare la cannula nasale ad alto flusso o la mascherina durante la giornata in qualsiasi momento in alternativa alla mascherina.
   • Tenda. I rischi associati all'uso delle tende includono ipossia involontaria, ipercapnia e claustrofobia. Queste tende sono realizzate presso il negozio MGH e utilizzate abitualmente sull'unità di ustione per mantenere una temperatura elevata (80-90 ° F) e l'umidificazione nei pazienti critici. I nostri soggetti saranno continuamente monitorati per l'ipossia e le condizioni cliniche per limitare il rischio di ipossia o ipercapnia non intenzionali. La claustrofobia verrà gestita come descritto in precedenza.
   • Cannula nasale e gas umidificato ad alto flusso non invasivo. Tutti i partecipanti indosseranno gas umidificato ad alto flusso non invasivo per parte del periodo di studio. A differenza delle maschere, la cannula nasale ad alto flusso è ben tollerata nei pazienti ospedalizzati e l'aria calda umidificata allevia il disagio dell'alto flusso. Al fine di evitare abrasioni, ispezioniamo la mucosa nasale dei soggetti al mattino e alla sera.
   • Punture e flebotomie endovenose (IV). I rischi correlati alla flebotomia includono lividi, formazione di ematomi, cellulite, trombosi superficiale, sanguinamento e flebite. Un'infermiera IV o un anestesista eseguirà la flebotomia per ridurre al minimo il disagio del soggetto.
   • Ecocardiografia transtoracica. L'ecocardiografia verrà eseguita su base giornaliera: la valutazione ecocardiografica della pressione arteriosa polmonare e della gittata cardiaca è una manovra non invasiva e indolore. È comunemente usato nella pratica clinica, è stato utilizzato sul campo in condizioni ipossiche ed è sicuro per i soggetti dello studio. Se lo studio ecocardiografico rivela qualsiasi malattia cardiaca inaspettata, i soggetti verranno informati e verrà informato anche il loro medico di base (PCP). Se il soggetto non ha un PCP, forniremo informazioni sulla scelta di un PCP.

   In presenza di un esame fisico anomalo e/o di ulteriori risultati di laboratorio anormali (incluso un test di gravidanza positivo), i soggetti verranno informati.

2. Effetti collaterali e tossicità dei farmaci

   Sarà testata una miscela di gas arricchita con azoto. Si prevede che i soggetti possano soffrire fino ad un certo grado di mal di montagna acuto. I sintomi possono includere: mal di testa, vertigini, scarso sonno, scarso appetito e affaticamento correlati all'ipossia. Questi sintomi sono ben descritti negli alpinisti e non richiederanno l'interruzione dello studio, a meno che il soggetto non chieda di uscire dallo studio. Inoltre, in questo modello proposto di ipossia normobarica, è stato riportato che il rischio di sintomi acuti del mal di montagna è inferiore all'ipossia ipobarica (altitudine simulata). Potrebbero verificarsi anche i seguenti rischi:

   • Rischi associati all'ipossia: può verificarsi una grave ipossiemia (SpO2 ≤ 70%), in particolare con frequenza respiratoria ridotta. Poiché la frazione di ossigeno inspirato può essere rapidamente aumentata, non vi è alcun rischio di sviluppare eventi di ipossia prolungati. Se SpO2 ≤ 70% diminuisce per più di un minuto continuo, la somministrazione di azoto verrà interrotta e la frazione di ossigeno inspirato verrà aumentata al 50%. Lo studio verrà interrotto. I sintomi dell'ipossia (testa vuota, vertigini) in genere si risolvono immediatamente al ritorno a un intervallo normale di SpO2. Se sono presenti sintomi di ipossia, i soggetti usciranno dallo studio solo dopo che tutti i sintomi di stordimento o vertigini saranno risolti e mal di testa o nausea saranno assenti.
   • Il mal di montagna acuto può raramente progredire in edema polmonare da alta quota (HAPE) o edema cerebrale da alta quota (HACE) e sarebbe caso segnalabile se si verificasse in normobaria alla limitata sfida ipossica che impiegheremo. Sebbene sia molto improbabile che si verifichi l'HAPE, forniremo monitoraggio quotidiano mediante ecocardiografia, esame clinico (auscultazione per rantoli e dispnea insolita a riposo sollecitata) e pulsossimetria. Se si verifica HAPE, lo studio verrà interrotto e il soggetto trattato con ossigeno fino alla risoluzione dei sintomi.
   • HACE è anche un rischio potenziale molto improbabile in questo studio. Se un soggetto sviluppa segni di atassia o stato mentale alterato, verrà immediatamente ritirato dallo studio. La FiO2 verrà aumentata al 50%, verrà somministrato desametasone 8 mg EV e verrà eseguita una tomografia computerizzata (TC) della testa per escludere altre fonti molto più comuni (ad es. emorragia subaracnoidea spontanea) di questi disturbi. Se non si notano anomalie TC, verrà eseguita una risonanza magnetica cerebrale (MRI) per valutare l'edema cerebrale e il caratteristico cambiamento del segnale pesato in T2 nel corpo calloso coerente con HAPE..

   Qualsiasi soggetto dello studio che manifesti effetti collaterali sufficienti a richiedere la conclusione anticipata dello studio non sarà autorizzato a continuare nel protocollo. Lui o lei sarà monitorato fino a quando i segni vitali non si normalizzeranno e l'ecocardiografia transtoracica (TTE) mostrerà una normale funzione del cuore destro.

3. Complicanze/malfunzionamenti del dispositivo Generatore di azoto: Se il generatore di azoto non funziona correttamente, l'aria sarà arricchita con azoto dai serbatoi di azoto. Verrà contattato il produttore (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) per la consegna di un nuovo generatore di azoto.
4. Rischi psicosociali (non medici) I rischi psicosociali comprendono l'esposizione prolungata in ambienti chiusi e l'isolamento percepito dalla routine quotidiana di un soggetto, dalla famiglia e dagli amici. I soggetti avranno facile accesso ai propri dispositivi di comunicazione personali (ad es. smartphone per uso vocale/social media) durante i periodi in cui non partecipano attivamente alle procedure di test. I soggetti possono essere visitati di persona al piano di studio. Non prevediamo altri rischi psicosociali per i soggetti dello studio derivanti dalla partecipazione a questo protocollo. Il team di ricerca manterrà sempre la massima riservatezza, inclusa la conservazione di tutti i dati in un armadietto sicuro e chiuso a chiave con accesso limitato. Tutti i campioni saranno codificati dopo essere stati ottenuti e la chiave del codice conservata in un armadietto chiuso a chiave. Tutti i dati elettronici verranno archiviati in un laptop crittografato di Partners. I campioni forniti a parti esterne a MGH per l'analisi saranno codificati per mantenere la riservatezza.

Monitoraggio e assicurazione della qualità:

A causa delle ridotte dimensioni dello studio, non si ritiene necessario alcun monitoraggio indipendente. Il PI stesso sarà responsabile del monitoraggio dello studio.

Il PI ei co-Is saranno responsabili del monitoraggio dello studio. Il Dr. Lorenzo Berra è il Principal Investigator ed è anestesista e intensivista presso MGH e Assistant Professor presso la Harvard Medical School.

Regole di arresto

Il ricercatore principale e i co-ricercatori eseguiranno la revisione e la decisione relativa all'alterazione o all'interruzione del protocollo. Gli eventi avversi lievi o moderati saranno presentati nelle relazioni sullo stato di avanzamento durante le revisioni continue. I criteri di uscita dal protocollo saranno:

• Desaturazione: SpO2<70% per più di 1 minuto non risponde immediatamente all'ossigenoterapia.
• Dolore toracico con evidenza di ischemia all'elettrocardiogramma (ECG) (ad esempio, inversioni dell'onda T, alterazioni del segmento ST).

• Segni e sintomi di edema polmonare acuto:

  • Respiro corto rapidamente progressivo e grave a riposo..
  • Grave dispnea o sensazione di soffocamento o annegamento nonostante il ritorno alla normossia.
  • Respiro sibilante o ansimante accompagnato da ansia, irrequietezza o senso di apprensione.
  • Una tosse che produce espettorato schiumoso che può essere tinto di sangue

• Segni e sintomi di edema cerebrale acuto:

  • atassia acuta o stato mentale alterato
  • qualsiasi deficit neurologico focale.
• Aumento della pressione arteriosa polmonare sistolica di 15 mmHg rispetto al basale (prima transecocardiografia in aria ambiente)
• Sincope.
• Malattia febbrile (> 100,4 su due dosaggi contigui a distanza di 1 ora)
• Il soggetto può ritirarsi volontariamente dallo studio in qualsiasi momento.