Длительное гипоксическое дыхание у здоровых добровольцев: исследование безопасности (MGH-nitrogen)

Первичной конечной точкой этого исследования является доказательство безопасности для здоровых людей, вдыхающих увлажненную гипоксическую газовую смесь для вдоха в течение 5 дней.

Вторичной конечной точкой нашего исследования является описание физиологических и биохимических изменений в течение 5-дневного периода гипоксии и 2-х дней после возвращения к нормоксии.

Конкретные цели заключаются в следующем:

ЦЕЛЬ 1: Обеспечить безопасные, контролируемые условия для длительного воздействия нормобарической среды с низким содержанием кислорода на наблюдаемых здоровых взрослых в течение пяти дней.

ЦЕЛЬ 2: Провести семидневное пилотное исследование безопасности у двенадцати здоровых молодых людей путем индуцирования гипоксии увлажненной нормобарической газовой смесью с содержанием кислорода (O2) всего 11% для достижения периферического насыщения кислородом (SpO2) между 80%-85%.

Скрининг будет состоять из физического осмотра, электрокардиограммы в 12 отведениях, эхокардиографии сердца, скрининг-теста на серповидно-клеточную анемию и текущих (в течение 12 недель после осмотра без вмешательства медицинского лечения) обычных анализов крови и мочи.

Женщины, использующие пероральные, подкожные или инъекционные контрацептивы, а также те, кто использует другие средства контроля над рождаемостью, могут участвовать. Тест мочи на беременность будет проводиться в рамках процесса скрининга для участия в исследовании не более чем за 7 дней до начала исследования и будет повторен в день зачисления. Результат теста будет прочитан сотрудником женского пола, который сохранит конфиденциальность результата. Если женщина отказывается пройти тест на беременность, она не сможет участвовать.

Набор будет осуществляться тремя способами:

1. Трансляция MGH: исследовательские исследования нуждаются в добровольцах
2. Зачисление в Программу волонтеров-исследователей (RSVP) для здравоохранения Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Женской больницы Бригама (BWH)
3. Реклама на клинических испытаниях Партнеров. Потенциальные субъекты исследования смогут связаться с исследователями по телефону или электронной почте, чтобы подтвердить соответствие требованиям в соответствии с критериями включения/исключения и назначить первый визит, после чего исследование будет подробно объяснено, и они будет предложено предоставить информированное согласие. Субъекты могут связаться с исследователями исследования в любое время, чтобы выйти из исследования. Конфиденциальность будет сохранена в полной мере.

Каждому добровольцу будет подробно объяснено исследование. Для участия в исследовании будет запрошено подписание формы информированного согласия. Добровольцы подписывают информированное согласие в начале исследования. Главный исследователь (PI) и/или Co-PI исследования будут доступны, чтобы ответить на любые вопросы, которые могут возникнуть у добровольца. Согласие может быть отозвано в любое время. Исследователи получат доступ к личной медицинской информации (PMI) для целей исследования. В этом интервенционном физиологическом исследовании нет рандомизации. Все пациенты получат одни и те же процедуры в одном и том же порядке.

Биостатистический анализ:

Пациенту будет присвоен обезличенный код, который будет зарегистрирован в специальном журнале регистрации. Базовые данные добровольцев исследования (жизненные показатели и биохимические измерения) будут собраны из электронной медицинской карты MGH (EPIC). Предполагаемый сбор данных о пациентах будет включать специальный лист данных. Данные будут выражены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD) или медиана/межквартильный размах (IQR), в зависимости от ситуации.

Размер выборки: этот исследовательский проект направлен на изучение 12 здоровых субъектов в течение всего 7-дневного периода исследования. Для учета возможного отсева и отсутствия данных будет зачислено до 18 здоровых добровольцев.

Расчет размера выборки: это внутрибольничное исследование безопасности с целью тестирования методов воссоздания безопасной гипоксической среды для возможных будущих исследований у пациентов с митохондриальной дисфункцией. Хотя для проверки наших методов надежной доставки увлажненного азота (N2) и (O2) в заданных концентрациях, вероятно, будет достаточно двух или трех субъектов, этот метод будет протестирован на 12 здоровых субъектах, чтобы воспроизвести наши методы и получить отзывы от добровольцев. Для учета возможного отсева будет зачислено до 18 здоровых добровольцев.

Риск и дискомфорт

1. Осложнения хирургических и нехирургических вмешательств и др. Участникам исследования в ходе исследования предстоит пройти 3 процедуры: введение гипоксического газа, флеботомию и эхокардиографию.

   • Медицинская маска.

     1. Клаустрофобия является одним из критериев исключения. Если у субъекта развилась клаустрофобия, он может выйти из испытания в любой момент.
     2. Наиболее распространенные побочные эффекты маски для лица связаны с давлением, например, покраснение, раздражение по краям маски. Чтобы уменьшить возможное раздражение кожи и ссадины, испытуемые будут использовать палатку ночью и носовую канюлю с высоким потоком в течение дня на завтрак, обед и ужин. Кроме того, они смогут выбрать, использовать ли назальную канюлю с высоким потоком или лицевую маску в течение дня в любое время в качестве альтернативы лицевой маске.
   • Палатка. Риски, связанные с использованием палаток, включают непреднамеренную гипоксию, гиперкарбию и клаустрофобию. Эти палатки изготавливаются в цехе MGH и обычно используются в ожоговом отделении для поддержания повышенной температуры (80-90 °F) и увлажнения у тяжелобольных пациентов. Наши субъекты будут постоянно контролироваться на предмет гипоксии и клинического состояния, чтобы ограничить риск непреднамеренной гипоксии или гиперкарбии. Клаустрофобию лечат, как описано выше.
   • Назальная канюля и неинвазивный высокопоточный увлажненный газ. Все участники будут носить неинвазивный увлажняющий газ с высокой скоростью потока в течение части периода исследования. В отличие от масок, назальные канюли с высоким потоком хорошо переносятся госпитализированными пациентами, а теплый влажный воздух облегчает дискомфорт от высокого потока. Во избежание ссадин мы будем осматривать слизистую оболочку носа испытуемых утром и вечером.
   • Внутривенные (IV) пункции и флеботомия. Риски, связанные с флеботомией, включают синяки, образование гематом, целлюлит, поверхностный тромбоз, кровотечение и флебит. Медсестра IV или анестезиолог выполнит флеботомию, чтобы свести к минимуму дискомфорт субъекта.
   • Трансторакальная эхокардиография. Эхокардиография будет проводиться ежедневно: Эхокардиографическая оценка давления в легочной артерии и сердечного выброса является неинвазивной и безболезненной процедурой. Он широко используется в клинической практике, применялся в полевых условиях в условиях гипоксии и безопасен для испытуемых. Если эхокардиографическое исследование выявит какое-либо неожиданное заболевание сердца, субъекты будут проинформированы, а также их лечащий врач (PCP). Если у субъекта нет PCP, мы предоставим информацию о выборе PCP.

   При наличии аномальных результатов физического осмотра и/или дополнительных аномальных лабораторных результатов (включая положительный тест на беременность) субъекты будут проинформированы.

2. Побочные эффекты и токсичность лекарств

   Будет испытана газовая смесь, обогащенная азотом. Ожидается, что субъекты могут в определенной степени страдать острой горной болезнью. Симптомы могут включать: головную боль, головокружение, плохой сон, плохой аппетит и утомляемость, связанные с гипоксией. Эти симптомы хорошо описаны у альпинистов и не потребуют прерывания исследования, если субъект не попросит выйти из исследования. Кроме того, в этой предложенной модели нормобарической гипоксии риск появления симптомов острой горной болезни, как сообщается, ниже, чем при гипобарической гипоксии (имитация высокогорья). Также могут возникнуть следующие риски:

   • Риски, связанные с гипоксией: может развиться тяжелая гипоксемия (SpO2 ≤ 70%), особенно со снижением частоты дыхания. Поскольку фракция вдыхаемого кислорода может быть быстро увеличена, риск развития длительных явлений гипоксии отсутствует. Если SpO2 ≤ 70% снижается более одной непрерывной минуты, введение азота прекращают, а долю вдыхаемого кислорода увеличивают до 50%. Исследование будет остановлено. Симптомы гипоксии (дурнота, головокружение) обычно исчезают сразу после возвращения SpO2 к нормальному диапазону. При наличии симптомов гипоксии испытуемые выйдут из исследования только после устранения всех симптомов дурноты или головокружения, а также отсутствия головной боли или тошноты.
   • Острая горная болезнь очень редко может прогрессировать до высокогорного отека легких (ВОЛЭ) или высокогорного отека мозга (ВОВГС), и о таких случаях можно было бы сообщать, если бы они возникали в нормобарии при ограниченной гипоксической нагрузке, которую мы будем использовать. Хотя возникновение ВОЛ маловероятно, мы обеспечим ежедневный мониторинг с помощью эхокардиографии, клинического осмотра (требуется аускультация на наличие хрипов и необычной одышки в покое) и пульсоксиметрии. Если HAPE действительно возникает, исследование прекращают, и субъекта лечат кислородом до исчезновения симптомов.
   • HACE также является очень маловероятным потенциальным риском в этом исследовании. Если у субъекта появятся какие-либо признаки атаксии или измененного психического состояния, он будет немедленно исключен из исследования. FiO2 будет увеличен до 50%, будет введен 8 мг дексаметазона внутривенно, и будет выполнена компьютерная томография (КТ) головы, чтобы исключить другие гораздо более распространенные источники (например, спонтанное субарахноидальное кровоизлияние) этих жалоб. Если КТ-аномалий не обнаружено, будет проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга для оценки отека головного мозга и характерного изменения Т2-взвешенного сигнала в мозолистом теле, соответствующего ВОЛ.

   Любой субъект исследования, который испытывает побочные эффекты, достаточные для преждевременного прекращения исследования, не будет допущен к участию в протоколе. Он или она будут находиться под наблюдением до тех пор, пока показатели жизнедеятельности не нормализуются, а трансторакальная эхокардиография (ТТЭ) не покажет нормальную функцию правых отделов сердца.

3. Сложности/неисправности устройства Генератор азота: Если генератор азота неисправен, воздух будет обогащаться азотом из резервуаров с азотом. С производителем свяжутся (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) для поставки нового генератора азота.
4. Психосоциальные (немедицинские) риски Психосоциальные риски включают длительное пребывание в помещении и предполагаемую изоляцию субъекта от повседневной жизни, семьи и друзей. Субъекты будут иметь свободный доступ к своим личным устройствам связи (например, смартфон для голосовой связи/использования в социальных сетях) в то время, когда они не принимают активного участия в процедурах тестирования. Субъекты могут быть лично посещены на учебном этаже. Мы не ожидаем каких-либо других психосоциальных рисков для субъектов исследования от участия в этом протоколе. Исследовательская группа будет постоянно соблюдать строгую конфиденциальность, в том числе хранить все данные в безопасном, запертом шкафу с ограниченным доступом. Все образцы будут закодированы после того, как они будут получены, а кодовый ключ будет храниться в запертом шкафу. Все электронные данные будут храниться на зашифрованном ноутбуке Партнера. Образцы, предоставленные сторонам за пределами MGH для анализа, будут закодированы для сохранения конфиденциальности.

Мониторинг и гарантия качества:

Из-за небольшого размера исследования независимый мониторинг не считается необходимым. Сам PI будет нести ответственность за мониторинг исследования.

PI и co-Is будут нести ответственность за мониторинг исследования. Доктор Лоренцо Берра является главным исследователем, анестезиологом и реаниматологом MGH и доцентом Гарвардской медицинской школы.

Правила остановки

Главный исследователь и соисследователи проведут обзор и примут решение об изменении или прекращении протокола. Нежелательные явления легкой или средней степени тяжести будут представлены в отчетах о ходе выполнения текущих обзоров. Критериями выхода из протокола будут:

• Десатурация: SpO2<70% в течение более 1 минуты, не сразу реагирует на оксигенотерапию.
• Боль в груди с признаками ишемии на электрокардиографии (ЭКГ) (например, инверсия зубца Т, изменения сегмента ST).

• Признаки и симптомы острого отека легких:

  • Быстро прогрессирующая, сильная одышка в покое.
  • Сильная одышка или чувство удушья или удушья, несмотря на возврат к нормоксии.
  • Свистящее дыхание или одышка, сопровождаемые тревогой, беспокойством или чувством страха.
  • Кашель с выделением пенистой мокроты, которая может быть с примесью крови.

• Признаки и симптомы острого отека мозга:

  • острая атаксия или измененный психический статус
  • какой-либо очаговый неврологический дефицит.
• Повышение систолического давления в легочной артерии на 15 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем (первая трансэхокардиография в атмосферном воздухе)
• обморок.
• Фебрильная болезнь (> 100,4 в двух последовательных анализах с интервалом в 1 час)
• Субъект может добровольно выйти из исследования в любое время.