Längeres hypoxisches Atmen bei gesunden Freiwilligen: eine Sicherheitsstudie (MGH-nitrogen)

Der primäre Endpunkt dieser Forschungsstudie ist der Nachweis der Sicherheit bei gesunden Probanden, die 5 Tage lang ein befeuchtetes hypoxisches Inspirationsgasgemisch atmen.

Der sekundäre Endpunkt unserer Studie ist die Beschreibung der physiologischen und biochemischen Veränderungen während der 5-tägigen hypoxischen Periode und der 2 Tage nach der Rückkehr zur Normoxie.

Die konkreten Ziele lauten wie folgt:

ZIEL 1: Bereitstellung einer sicheren, kontrollierten Umgebung für die längere Exposition überwachter gesunder Erwachsener in einer normobaren, sauerstoffarmen Umgebung für fünf Tage.

ZIEL 2: Durchführung einer siebentägigen Pilot-Sicherheitsstudie bei zwölf gesunden jungen Probanden durch Induktion einer Hypoxie mit einem befeuchteten normobaren Gasgemisch mit einem Sauerstoffgehalt (O2) von nur 11 %, um zwischendurch eine periphere Sauerstoffsättigung (SpO2) zu erreichen 80%-85%.

Das Screening besteht aus einer körperlichen Untersuchung, einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm, einer Herzechokardiographie, einem Sichelzellen-Screening-Test und aktuellen (innerhalb von 12 Wochen nach der Freigabeuntersuchung ohne dazwischenliegende medizinische Behandlung) routinemäßigen Blut- und Urinanalysen.

Teilnehmen können Frauen, die orale, subkutane oder injizierbare Verhütungsmittel verwenden, sowie Frauen, die andere Mittel zur Empfängnisverhütung anwenden. Im Rahmen des Screeningverfahrens zur Studienteilnahme wird spätestens 7 Tage vor Studienbeginn ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt und am Tag der Einschreibung wiederholt. Das Testergebnis wird von einer Mitarbeiterin verlesen, die das Ergebnis vertraulich behandelt. Lehnt eine Frau einen Schwangerschaftstest ab, kann sie nicht teilnehmen.

Die Rekrutierung erfolgt auf drei Wegen:

1. Sendung MGH: Forschungsstudien brauchen Freiwillige
2. Einschreibung in das Research Study Volunteer Program (RSVP) for Health des Massachusetts General Hospital (MGH) und des Brigham Women Hospital (BWH)
3. Werbung bei den klinischen Studien der Partner Potenzielle Studienteilnehmer können die Studienprüfer telefonisch oder per E-Mail kontaktieren, um die Eignung gemäß den Einschluss-/Ausschlusskriterien zu überprüfen und den ersten Besuch zu vereinbaren, bei dem die Studie ausführlich erklärt wird und sie wird um eine Einverständniserklärung gebeten. Die Probanden können sich jederzeit an die Prüfärzte der Studie wenden, um von der Studie zurückzutreten. Die Vertraulichkeit wird in vollem Umfang gewahrt.

Die Studie wird jedem Freiwilligen im Detail erklärt. Für die Teilnahme an der Studie wird die Unterzeichnung einer Einverständniserklärung verlangt. Freiwillige unterschreiben die Einverständniserklärung zu Beginn der Studie. Der Hauptprüfarzt (PI) und/oder Co-PIs der Studie stehen dem Freiwilligen für alle Fragen zur Verfügung. Die Einwilligung kann jederzeit widerrufen werden. Die Ermittler werden zu Studienzwecken auf persönliche medizinische Informationen (PMI) zugreifen. Es gibt keine Randomisierung in dieser interventionellen physiologischen Studie. Alle Patienten erhalten die gleichen Verfahren in der gleichen Reihenfolge.

Biostatistische Analyse:

Dem Patienten wird ein nicht identifizierter Code zugewiesen und in einem speziellen Registrierungsprotokoll registriert. Die Daten der Freiwilligen der Basisstudie (Vitalzeichen und biochemische Messungen) werden aus der elektronischen medizinischen Karte von MGH (EPIC) gesammelt. Die prospektive Erhebung von Patientendaten umfasst ein spezifisches Datenblatt. Die Daten werden je nach Bedarf als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median/Interquartilbereich (IQR) ausgedrückt.

Stichprobengröße: Dieses Forschungsprojekt zielt darauf ab, 12 gesunde Probanden über den gesamten 7-tägigen Studienzeitraum zu untersuchen. Um möglichen Ausfällen und fehlenden Daten Rechnung zu tragen, werden bis zu 18 gesunde Freiwillige eingeschrieben.

Berechnung der Stichprobengröße: Dies ist eine krankenhausinterne Sicherheitsstudie mit dem Zweck, Methoden zu testen, um eine sichere hypoxische Umgebung für mögliche zukünftige Studien bei Patienten mit mitochondrialer Dysfunktion wiederherzustellen. Während 2 oder 3 Probanden wahrscheinlich ausreichen würden, um unsere Methoden zur zuverlässigen Abgabe von befeuchtetem Stickstoff (N2) und (O2) in vorbestimmten Konzentrationen zu testen, wird diese Methode an 12 gesunden Probanden getestet, um unsere Methoden zu reproduzieren und Feedback von den Freiwilligen zu erhalten. Um möglichen Ausfällen Rechnung zu tragen, werden bis zu 18 gesunde Freiwillige eingeschrieben.

Risiken und Unannehmlichkeiten

1. Komplikationen bei chirurgischen und nicht-chirurgischen Verfahren usw. Die Studienteilnehmer werden während der Studie 3 Verfahren unterzogen: hypoxische Gasverabreichung, Phlebotomie und Echokardiographie.

   • Schutzmaske.

     1. Klaustrophobie ist eines der Ausschlusskriterien. Wenn ein Proband Klaustrophobie entwickelt, kann er/sie die Studie jederzeit verlassen.
     2. Die häufigsten Nebenwirkungen der Gesichtsmaske sind druckbedingt, wie z. B. Rötungen, Reizungen über den Maskengrenzen. Um mögliche Hautirritationen und Abschürfungen zu verringern, verwenden die Probanden nachts ein Zelt und tagsüber eine Nasenkanüle mit hohem Durchfluss zum Frühstück, Mittag- und Abendessen. Außerdem können sie tagsüber jederzeit wählen, ob sie alternativ zur Gesichtsmaske eine High-Flow-Nasenbrille oder die Gesichtsmaske verwenden möchten.
   • Zelt. Zu den mit der Verwendung von Zelten verbundenen Risiken gehören unbeabsichtigte Hypoxie, Hyperkarbie und Klaustrophobie. Diese Zelte werden im MGH-Shop hergestellt und routinemäßig auf der Verbrennungseinheit verwendet, um eine erhöhte Temperatur (80-90 °F) und Befeuchtung bei kritisch kranken Patienten aufrechtzuerhalten. Unsere Probanden werden kontinuierlich auf Hypoxie und klinischen Zustand überwacht, um das Risiko einer unbeabsichtigten Hypoxie oder Hyperkarbie zu begrenzen. Klaustrophobie wird wie zuvor beschrieben behandelt.
   • Nasenkanüle und nicht-invasives befeuchtetes Gas mit hohem Durchfluss. Alle Teilnehmer tragen für einen Teil des Studienzeitraums nicht-invasives befeuchtetes High-Flow-Gas. Im Gegensatz zu Masken wird die High-Flow-Nasenkanüle von Krankenhauspatienten gut vertragen, und warme befeuchtete Luft lindert die Beschwerden des High-Flow. Um Schürfwunden zu vermeiden, untersuchen wir morgens und abends die Nasenschleimhaut der Probanden.
   • Intravenöse (IV) Punktionen und Aderlass. Zu den mit der Phlebotomie verbundenen Risiken gehören Blutergüsse, Hämatome, Zellulitis, oberflächliche Thrombosen, Blutungen und Venenentzündungen. Eine IV-Krankenschwester oder ein Anästhesist führt eine Phlebotomie durch, um die Beschwerden des Patienten zu minimieren.
   • Transthorakale Echokardiographie. Echokardiographie wird täglich durchgeführt: Die echokardiographische Beurteilung des Lungenarteriendrucks und des Herzzeitvolumens ist ein nicht-invasives und schmerzloses Manöver. Es wird häufig in der klinischen Praxis verwendet, wurde im Feld unter hypoxischen Bedingungen verwendet und ist für die Studienteilnehmer sicher. Wenn die echokardiographische Untersuchung eine unerwartete Herzerkrankung aufdeckt, werden die Probanden informiert und auch ihr Hausarzt (PCP) wird informiert. Wenn der Proband keinen PCP hat, informieren wir Sie über die Auswahl eines PCP.

   Bei Vorliegen einer auffälligen körperlichen Untersuchung und/oder zusätzlicher auffälliger Laborergebnisse (einschließlich eines positiven Schwangerschaftstests) werden die Probanden informiert.

2. Nebenwirkungen und Toxizitäten von Arzneimitteln

   Getestet wird ein mit Stickstoff angereichertes Gasgemisch. Es wird erwartet, dass die Probanden bis zu einem gewissen Grad an akuter Bergkrankheit leiden können. Zu den Symptomen können gehören: Kopfschmerzen, Schwindel, schlechter Schlaf, Appetitlosigkeit und Müdigkeit, die mit Hypoxie zusammenhängen. Diese Symptome sind bei Bergsteigern gut beschrieben und erfordern keine Unterbrechung der Studie, es sei denn, der Proband verlangt, die Studie zu beenden. Darüber hinaus wurde in diesem vorgeschlagenen Modell der normobaren Hypoxie berichtet, dass das Risiko akuter Bergkrankheitssymptome geringer ist als bei hypobarer Hypoxie (simulierte Höhe). Außerdem können folgende Risiken auftreten:

   • Mit Hypoxie verbundene Risiken: Es kann zu einer schweren Hypoxämie (SpO2 ≤ 70 %) kommen, insbesondere bei verringerter Atemfrequenz. Da der Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs schnell erhöht werden kann, besteht kein Risiko, verlängerte Hypoxie-Ereignisse zu entwickeln. Wenn SpO2 ≤ 70 % für mehr als eine ununterbrochene Minute sinkt, wird die Stickstoffzufuhr gestoppt und der Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs wird auf 50 % erhöht. Die Studie wird abgebrochen. Die Symptome einer Hypoxie (Benommenheit, Schwindel) klingen normalerweise sofort ab, wenn der SpO2-Wert wieder im normalen Bereich liegt. Wenn Hypoxiesymptome vorhanden sind, verlassen die Probanden die Studie erst, nachdem alle Symptome von Benommenheit oder Schwindel verschwunden sind und Kopfschmerzen oder Übelkeit fehlen.
   • Die akute Bergkrankheit kann sich sehr selten zu einem Lungenödem in großer Höhe (HAPE) oder einem zerebralen Ödem in großer Höhe (HACE) entwickeln und wäre ein meldepflichtiger Fall, wenn sie entweder bei Normobaria bei der von uns verwendeten begrenzten hypoxischen Herausforderung auftreten würde. Obwohl das Auftreten von HAPE sehr unwahrscheinlich ist, werden wir eine tägliche Überwachung durch Echokardiographie, klinische Untersuchung (Auskultation für Rasselgeräusche und ungewöhnliche Ruhedyspnoe erforderlich) und Pulsoximetrie durchführen. Wenn HAPE auftritt, wird die Studie abgebrochen und die Person bis zum Abklingen der Symptome mit Sauerstoff behandelt.
   • HACE ist auch in dieser Studie ein sehr unwahrscheinliches potenzielles Risiko. Wenn ein Proband Anzeichen von Ataxie oder einem veränderten Geisteszustand entwickelt, wird er sofort aus der Studie genommen. FiO2 wird auf 50 % erhöht, Dexamethason 8 mg i.v. verabreicht und eine Computertomographie (CT) des Kopfes durchgeführt, um andere, viel häufigere Quellen (z. spontane Subarachnoidalblutung) dieser Beschwerden. Wenn keine CT-Anomalien festgestellt werden, wird eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns durchgeführt, um das Hirnödem und die charakteristische T2-gewichtete Signaländerung im Corpus Callosum im Einklang mit HAPE zu beurteilen.

   Jeder Studienteilnehmer, bei dem Nebenwirkungen auftreten, die ausreichen, um eine vorzeitige Beendigung der Studie zu veranlassen, darf das Protokoll nicht fortsetzen. Er oder sie wird überwacht, bis sich die Vitalzeichen normalisiert haben und die transthorakale Echokardiographie (TTE) eine normale Rechtsherzfunktion zeigt.

3. Gerätekomplikationen/Fehlfunktionen Stickstoffgenerator: Bei einer Störung des Stickstoffgenerators wird die Luft mit Stickstoff aus Stickstofftanks angereichert. Der Hersteller wird kontaktiert (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890), um einen neuen Stickstoffgenerator zu liefern.
4. Psychosoziale (nicht medizinische) Risiken Zu den psychosozialen Risiken gehören eine längere Exposition in Innenräumen und die wahrgenommene Isolation von der täglichen Routine, Familie und Freunden einer Person. Die Probanden haben direkten Zugriff auf ihre persönlichen Kommunikationsgeräte (z. Smartphone für Sprach-/Social-Media-Nutzung) in Zeiten, in denen sie nicht aktiv an Testverfahren teilnehmen. Die Probanden können persönlich auf der Studienetage besucht werden. Wir erwarten keine weiteren psychosozialen Risiken für die Studienteilnehmer durch die Teilnahme an diesem Protokoll. Das Forschungsteam wird jederzeit strenge Vertraulichkeit wahren, einschließlich der Aufbewahrung aller Daten in einem sicheren, verschlossenen Schrank mit eingeschränktem Zugang. Alle Proben werden nach Erhalt codiert und der Codeschlüssel in einem verschlossenen Schrank aufbewahrt. Alle elektronischen Daten werden auf einem verschlüsselten Laptop des Partners gespeichert. Proben, die Parteien außerhalb von MGH zur Analyse gegeben werden, werden kodiert, um die Vertraulichkeit zu wahren.

Überwachung und Qualitätssicherung:

Aufgrund des geringen Umfangs der Studie wird keine unabhängige Überwachung für erforderlich erachtet. Der PI selbst wird für die Überwachung der Studie verantwortlich sein.

Der PI und die Co-Is sind für die Überwachung der Studie verantwortlich. Dr. Lorenzo Berra ist der leitende Prüfarzt und er ist Anästhesist und Intensivmediziner am MGH und Assistenzprofessor an der Harvard Medical School.

Stoppregeln

Der Hauptprüfer und die Mitprüfer führen die Überprüfung durch und entscheiden über die Änderung oder Beendigung des Protokolls. Leichte oder mittelschwere unerwünschte Ereignisse werden in Fortschrittsberichten bei fortlaufenden Überprüfungen dargestellt. Protokollausgangskriterien sind:

• Entsättigung: SpO2 < 70 % für mehr als 1 Minute spricht nicht sofort auf Sauerstofftherapie an.
• Brustschmerzen mit Anzeichen einer Ischämie im Elektrokardiogramm (EKG) (z. B. T-Wellen-Inversionen, ST-Strecken-Veränderungen).

• Anzeichen und Symptome eines akuten Lungenödems:

  • Rasch fortschreitende, schwere Atemnot in Ruhe..
  • Schwere Dyspnoe oder ein Gefühl des Erstickens oder Ertrinkens trotz Rückkehr zur Normoxie.
  • Keuchen oder Keuchen, begleitet von Angst, Ruhelosigkeit oder einem Gefühl der Besorgnis.
  • Ein Husten, der schaumigen Auswurf produziert, der mit Blut gefärbt sein kann

• Anzeichen und Symptome eines akuten Hirnödems:

  • akute Ataxie oder veränderter Geisteszustand
  • jedes fokale neurologische Defizit.
• Anstieg des systolischen Pulmonalarteriendrucks um 15 mmHg gegenüber dem Ausgangswert (erste Transechokardiographie in Umgebungsluft)
• Synkope.
• Fieberkrankheit (> 100,4 bei zwei aufeinanderfolgenden Tests im Abstand von 1 Stunde)
• Der Proband kann sich jederzeit freiwillig aus der Studie zurückziehen.