Elhúzódó hipoxiás légzés egészséges önkénteseknél: biztonsági tanulmány (MGH-nitrogen)

Ennek a kutatási vizsgálatnak az elsődleges végpontja az egészséges alanyok biztonságának bizonyítása, akik 5 napon keresztül nedvesített hipoxiás belégzési gázkeveréket lélegeztek.

Vizsgálatunk másodlagos végpontja a fiziológiai és biokémiai változások leírása az 5 napos hipoxiás periódusban és a normoxiába való visszatérést követő 2 napon belül.

A konkrét célok a következők:

1. CÉLKITŰZÉS: Biztonságos, ellenőrzött környezet biztosítása az ellenőrzött egészséges felnőttek hosszan tartó kitettségéhez normobarikus, alacsony oxigéntartalmú környezetnek öt napig.

2. CÉL: Hét napos kísérleti biztonsági vizsgálat elvégzése tizenkét egészséges fiatal alanyon hipoxia előidézésével 11% oxigén (O2) tartalmú párásított normobár gázkeverékkel a perifériás oxigéntelítettség (SpO2) elérése érdekében. 80-85%.

A szűrés fizikális vizsgálatból, 12 elvezetéses elektrokardiogramból, szív-echokardiográfiából, sarlósejtes szűrővizsgálatból, valamint aktuális (a záróvizsgálattól számított 12 héten belül, közbeeső orvosi kezelés nélkül) rutin vér- és vizeletvizsgálatból áll.

Orális, szubdermális vagy injekciós fogamzásgátlót használó nők, valamint egyéb fogamzásgátlást használók vehetnek részt. A vizsgálatban való részvételre vonatkozó szűrési folyamat részeként a vizelet terhességi tesztjét legkésőbb 7 nappal a vizsgálat megkezdése előtt elvégzik, és a beiratkozás napján megismétlik. A teszt eredményét egy női alkalmazott olvassa fel, aki az eredményt bizalmasan kezeli. Ha egy nő megtagadja a terhességi teszt elvégzését, nem tud részt venni.

A toborzás háromféle módon történik:

1. MGH adás: Kutatási tanulmányok önkéntesekre szorulva
2. Beiratkozás a Massachusettsi Általános Kórház (MGH) és a Brigham Women Hospital (BWH) Egészségügyi Kutatási Önkéntes Programjába (RSVP)
3. Reklámozás a Partners klinikai vizsgálataiban A potenciális vizsgálati alanyok telefonon vagy e-mailben kapcsolatba léphetnek a vizsgálatot végzőkkel, hogy ellenőrizzék a részvételi/kizárási kritériumok szerinti alkalmasságot, és beállítsák az első látogatást. Ekkor a vizsgálatot részletesen elmagyarázzák, és tájékoztatáson alapuló beleegyezését kérik. Az alanyok bármikor kapcsolatba léphetnek a vizsgálatot végzőkkel, hogy kilépjenek a vizsgálatból. A titoktartást a lehető legteljesebb mértékben megőrizzük.

A vizsgálatot minden önkéntesnek részletesen elmagyarázzuk. A vizsgálatban való részvételhez tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlap aláírása szükséges. Az önkéntesek a vizsgálat elején aláírják a beleegyezésüket. A vizsgálat vezető kutatója (PI) és/vagy társPI-jei készséggel állnak rendelkezésére, hogy megválaszolják az önkéntes kérdését. A hozzájárulás bármikor visszavonható. A nyomozók tanulmányi célból hozzáférnek a személyes egészségügyi információkhoz (PMI). Ebben az intervenciós fiziológiai vizsgálatban nincs randomizáció. Minden beteg ugyanazokat az eljárásokat kapja ugyanabban a sorrendben.

Biostatisztikai elemzés:

A pácienshez egy azonosítás nélküli kód kerül hozzárendelésre, és egy dedikált bejelentkezési naplóba kerül bejegyzésre. A kiindulási vizsgálat önkéntes adatait (életjelek és biokémiai mérések) az MGH elektronikus orvosi diagramból (EPIC) gyűjtik. A betegadatok várható gyűjtése speciális adatlapot fog tartalmazni. Az adatokat átlag ± standard deviáció (SD) vagy medián/interkvartilis tartomány (IQR) formájában kell megadni.

Mintanagyság: ez a kutatási projekt 12 egészséges alany vizsgálatát célozza a teljes 7 napos vizsgálati időszak alatt. Az esetleges lemorzsolódás és a hiányzó adatok figyelembevétele érdekében legfeljebb 18 egészséges önkéntest vesznek fel.

Mintaméret-számítás: Ez egy kórházon belüli biztonsági vizsgálat, melynek célja olyan módszerek tesztelése, amelyek biztonságos hipoxiás környezetet teremtenek a lehetséges jövőbeni vizsgálatokhoz mitokondriális diszfunkcióban szenvedő betegeken. Míg 2 vagy 3 alany valószínűleg elegendő lenne ahhoz, hogy teszteljük módszereinket a nedvesített nitrogén (N2) és (O2) előre meghatározott koncentrációban történő megbízható szállítására, ezt a módszert 12 egészséges alanyon teszteljük, hogy megismételjük módszereinket és visszajelzést kapjunk az önkéntesektől. Az esetleges lemorzsolódás miatt legfeljebb 18 egészséges önkéntest vesznek fel.

Kockázat és kellemetlenségek

1. Sebészeti és nem sebészeti eljárások szövődményei stb. A vizsgálatban részt vevők 3 eljáráson esnek át a vizsgálat során: hipoxiás gázadáson, phlebotomián és echokardiográfián.

   • Szájmaszk.

     1. A klausztrofóbia az egyik kizárási kritérium. Ha egy alanyban klausztrofóbia alakul ki, bármikor elhagyhatja a tárgyalást.
     2. Az arcmaszk leggyakoribb mellékhatásai a nyomással kapcsolatosak, például bőrpír, irritáció a maszk határain. Az esetleges bőrirritáció és horzsolások csökkentése érdekében az alanyok éjszaka sátrat, napközben pedig nagy áramlású orrkanült használnak reggelire, ebédre és vacsorára. Ezenkívül bármikor választhatják, hogy a nagy átfolyású orrkanült vagy az arcmaszkot használják a nap folyamán az arcmaszk alternatívájaként.
   • Sátor. A sátrak használatával kapcsolatos kockázatok közé tartozik a nem szándékos hipoxia, hypercarbia és klausztrofóbia. Ezeket a sátrakat az MGH boltban készítik, és rutinszerűen használják az égési egységen, hogy fenntartsák a magas hőmérsékletet (80-90 °F) és a párásítást kritikus állapotú betegeknél. Alanyainkat folyamatosan monitorozzuk hipoxia és klinikai állapot szempontjából, hogy csökkentsük a nem szándékos hipoxia vagy hypercarbia kockázatát. A klausztrofóbiát a korábban leírtak szerint kezeljük.
   • Orrkanül és non-invazív nagy áramlású párásított gáz. Minden résztvevő nem invazív, nagy áramlású, nedvesített gázt visel a vizsgálati időszak egy részében. A maszkokkal ellentétben a nagy áramlású orrkanült jól tolerálják a kórházi betegek, és a meleg, párásított levegő enyhíti a nagy áramlás okozta kényelmetlenséget. A horzsolások elkerülése érdekében reggel és este megvizsgáljuk az alanyok orrnyálkahártyáját.
   • Intravénás (IV) punkciók és phlebotomia. A phlebotomiával kapcsolatos kockázatok közé tartozik a véraláfutás, a vérömleny kialakulása, a cellulitisz, a felületes trombózis, a vérzés és a phlebitis. Egy intravénás ápolónő vagy egy aneszteziológus flebotómiát végez az alany kellemetlenségének minimalizálása érdekében.
   • Transzthoracalis echokardiográfia. Az echokardiográfiát napi rendszerességgel végezzük: A pulmonalis artériás nyomás és a perctérfogat echokardiográfiás felmérése nem invazív és fájdalommentes manőver. A klinikai gyakorlatban gyakran használják, hipoxiás körülmények között használták a területen, és biztonságos a vizsgálati alanyok számára. Ha az echokardiográfiás vizsgálat bármilyen váratlan szívbetegséget tár fel, az alanyokat tájékoztatják, és az alapellátó orvosukat (PCP) is tájékoztatják. Ha az alany nem rendelkezik PCP-vel, tájékoztatást adunk a PCP kiválasztásáról.

   Rendellenes fizikális vizsgálat és/vagy további kóros laboratóriumi eredmények (beleértve a pozitív terhességi tesztet) jelenlétében a vizsgálati alanyokat tájékoztatják.

2. A gyógyszerek mellékhatásai és toxicitása

   Nitrogénnel dúsított gázkeveréket vizsgálnak meg. Várhatóan az alanyok bizonyos fokú akut hegyi betegségben szenvedhetnek. A tünetek a következők lehetnek: fejfájás, szédülés, rossz alvás, rossz étvágy és fáradtság, amelyek a hipoxiával kapcsolatosak. Ezeket a tüneteket jól leírják hegymászóknál, és nem szükséges megszakítani a vizsgálatot, kivéve, ha az alany kéri a vizsgálatból való kilépést. Ezenkívül a normobár hipoxia javasolt modelljében az akut hegyi betegség tüneteinek kockázata alacsonyabb, mint a hipobárikus hipoxia (szimulált magasság). A következő kockázatok is előfordulhatnak:

   • Hipoxiával kapcsolatos kockázatok: Súlyos hipoxémia (SpO2 ≤ 70%), különösen csökkent légzési gyakoriság esetén. Mivel a belélegzett oxigén aránya gyorsan növelhető, nem áll fenn az elhúzódó hipoxiás események kialakulásának kockázata. Ha az SpO2 ≤ 70% csökken egy folyamatos percnél tovább, a nitrogén adagolása leáll, és a belélegzett oxigén aránya 50%-ra nő. A tanulmányt leállítják. A hipoxia tünetei (szédülés, szédülés) jellemzően azonnal megszűnnek, amikor visszatér a normál SpO2 tartományba. Ha hipoxiás tünetek jelentkeznek, az alanyok csak akkor lépnek ki a vizsgálatból, ha a szédülés vagy szédülés minden tünete megszűnik, és a fejfájás vagy hányinger hiányzik.
   • Az akut hegyi betegség nagyon ritkán fejlődhet nagy magasságban kialakuló tüdőödémává (HAPE) vagy nagy magasságú agyi ödémává (HACE), és beszámolható esetekről, ha normobariában is előfordulna az általunk alkalmazott korlátozott hipoxiás kihívás. Bár nagyon valószínűtlen a HAPE előfordulása, napi echokardiográfiával, klinikai vizsgálattal (a nyugalmi szokatlan légszomj meghallgatása kérhető) és pulzoximetriás vizsgálatot végzünk. Ha a HAPE mégis előfordul, a vizsgálat leáll, és az alanyt oxigénnel kezelik a tünetek megszűnéséig.
   • A HACE szintén nagyon valószínűtlen potenciális kockázat ebben a tanulmányban. Ha egy alanynál ataxiára vagy megváltozott mentális állapotra utaló jelek jelentkeznek, azonnal kivonják a vizsgálatból. A FiO2-t 50%-ra emelik, 8 mg dexametazont adnak be, és fej számítógépes tomográfiát (CT) végeznek, hogy kizárják az egyéb sokkal gyakoribb forrásokat (pl. spontán subarachnoidális vérzés) ezen panaszok. Ha nem észlelnek CT-eltérést, agyi mágneses rezonancia képalkotást (MRI) készítenek az agyödéma és a corpus callosumban a HAPE-vel összhangban lévő jellegzetes T2 súlyozott jelváltozás megállapítására.

   Azon vizsgálati alanyok, akik olyan mellékhatásokat tapasztalnak, amelyek elegendőek ahhoz, hogy a vizsgálatot idő előtt leállítsák, nem folytathatják a protokollban. Addig figyelik, amíg az életjelek normalizálódnak, és a transthoracalis echocardiographia (TTE) normális jobb szívműködést nem mutat.

3. A készülék komplikációi/hibás működése Nitrogéngenerátor: Ha a nitrogéngenerátor hibásan működik, a levegő nitrogéntartályokból nitrogénnel dúsul. A gyártó felveszi a kapcsolatot (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) egy új nitrogéngenerátor szállítása érdekében.
4. Pszichoszociális (nem orvosi) kockázatok A pszichoszociális kockázatok közé tartozik a hosszan tartó beltéri expozíció, valamint az alany napi rutinjától, családjától és barátaitól való elszigeteltség. Az alanyok azonnal hozzáférhetnek személyes kommunikációs eszközeikhez (pl. okostelefonok hang-/közösségi média használatához) olyan időkben, amikor nem vesznek részt aktívan a tesztelési eljárásokban. A tantárgyak személyesen megtekinthetők a dolgozószobában. Nem számolunk más pszichoszociális kockázattal a vizsgálati alanyok számára a jelen protokollban való részvétel miatt. A kutatócsoport mindenkor szigorúan bizalmasan kezeli, beleértve az összes adatot egy biztonságos, zárt, korlátozott hozzáférésű szekrényben. Minden példányt kódolnak, miután megkapták, és a kódkulcsot zárt szekrényben tárolják. Minden elektronikus adatot a Partners titkosított laptopján tárolunk. Az MGH-n kívüli feleknek elemzés céljából átadott mintákat a titkosság megőrzése érdekében kódoljuk.

Monitoring és minőségbiztosítás:

A vizsgálat kis mérete miatt független monitorozás nem szükséges. A PI maga lesz felelős a vizsgálat nyomon követéséért.

A PI és a társ-I felelősek a vizsgálat ellenőrzéséért. Dr. Lorenzo Berra a vezető kutató, aneszteziológus és intenzivista az MGH-nál, valamint adjunktus a Harvard Medical Schoolban.

Megállási szabályok

A vizsgálatvezető és a társnyomozók végzik el a vizsgálatot és a protokoll megváltoztatásáról vagy leállításáról szóló döntést. Az enyhe vagy mérsékelt nemkívánatos események a folyamatos felülvizsgálatok során az előrehaladási jelentésekben kerülnek bemutatásra. A protokoll kilépési feltételei a következők lesznek:

• Deszaturáció: SpO2<70% több mint 1 percig, nem reagál azonnal az oxigénterápiára.
• Mellkasi fájdalom elektrokardiográfiás (EKG) ischaemia jelével (pl. T-hullám inverziója, ST-szegmens változásai).

• Az akut tüdőödéma jelei és tünetei:

  • Gyorsan progresszív, súlyos légszomj nyugalomban..
  • Súlyos nehézlégzés vagy fulladás vagy fulladás érzése a normoxiához való visszatérés ellenére.
  • Zihálás vagy zihálás, amelyet szorongás, nyugtalanság vagy félelemérzet kísér.
  • Köhögés, amely habos köpetet termel, amely vérrel színezhető

• Az akut agyi ödéma jelei és tünetei:

  • akut ataxia vagy megváltozott mentális állapot
  • bármilyen fokális neurológiai hiány.
• A szisztolés pulmonális artériás nyomás 15 Hgmm-rel emelkedése az alapvonalhoz képest (első transz-echokardiográfia környezeti levegőn)
• ájulás.
• Lázas betegség (> 100,4 két egymás melletti, 1 órás különbséggel végzett vizsgálaton)
• Az alany bármikor önként kiléphet a vizsgálatból.