Langvarig hypoksisk pust hos friske frivillige: en sikkerhetsstudie (MGH-nitrogen)

Det primære endepunktet for denne forskningsstudien er å bevise sikkerhet hos friske personer som puster fuktet hypoksisk inspirasjonsgassblanding i 5 dager.

Det sekundære endepunktet for vår studie er å beskrive de fysiologiske og biokjemiske endringene i løpet av den 5-dagers hypoksiske perioden og de 2 dagene etter retur til normoksi.

De spesifikke målene er som følger:

MÅL 1: Å gi en trygg, kontrollert setting for langvarig eksponering av overvåkede friske voksne til et normobarisk miljø med lite oksygen i fem dager.

MÅL 2: Å gjennomføre en syv dager lang pilotsikkerhetsstudie i tolv friske unge forsøkspersoner ved å indusere hypoksi med en fuktet normobar gassblanding som inneholder oksygen (O2) innhold så lavt som 11 % for å nå en perifer oksygenmetning (SpO2) mellom kl. 80–85 %.

Screeningen vil bestå av en fysisk undersøkelse, 12-avlednings elektrokardiogram, hjerteekkokardiografi, sigdcellescreeningstest og nåværende (innen 12 uker etter clearance-undersøkelse uten inngripende medisinsk behandling) rutinemessige blod- og urinanalyser.

Kvinner som bruker orale, subdermale eller injiserbare prevensjonsmidler, og de som bruker andre prevensjonsmidler kan delta. En uringraviditetstest vil bli utført som en del av screeningsprosessen for studiedeltakelse ikke mer enn 7 dager før studiestart, og den vil bli gjentatt på registreringsdagen. Testresultatet vil bli lest av en kvinnelig medarbeider som vil holde resultatet konfidensielt. Hvis en kvinne avslår å ta en graviditetstest, vil hun ikke kunne delta.

Rekruttering vil skje på tre måter:

1. Broadcast MGH: Research Studies In Need of Volunteers
2. Påmelding til Research Study Volunteer Program (RSVP) for Health of Massachusetts General Hospital (MGH) og Brigham Women Hospital (BWH)
3. Annonsering ved Partners kliniske utprøvinger Potensielle studiepersoner vil kunne kontakte studieetterforskere på telefon eller e-post for å bekrefte kvalifisering i henhold til inkluderings-/eksklusjonskriteriene og for å sette opp det første besøket, da vil studien bli forklart i detalj og de vil bli bedt om å gi informert samtykke. Forsøkspersonene kan når som helst kontakte studieforskerne for å trekke seg fra studien. Konfidensialitet vil bli bevart i størst mulig grad.

Studien vil bli forklart for hver frivillig i detalj. Signering av et skjema for informert samtykke vil bli bedt om å delta i studien. Frivillige vil signere det informerte samtykket ved begynnelsen av studien. Hovedetterforskeren (PI) og/eller co-PI-er for studien vil være tilgjengelig for å svare på alle spørsmål frivillige måtte ha. Samtykke kan trekkes tilbake når som helst. Etterforskerne vil få tilgang til personlig medisinsk informasjon (PMI) for studieformål. Det er ingen randomisering i denne intervensjonsfysiologiske studien. Alle pasienter vil få de samme prosedyrene i samme rekkefølge.

Biostatistisk analyse:

En avidentifisert kode vil bli tildelt pasienten og registrert i en dedikert registreringslogg. Baseline-studiens frivillige data (vitale tegn og biokjemiske målinger) vil bli samlet inn fra MGHs elektroniske medisinske kart (EPIC). Prospektiv innsamling av pasientdata vil inkludere spesifikt datablad. Data vil uttrykkes som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) eller median/interkvartilområde (IQR) etter behov.

Prøvestørrelse: dette forskningsprosjektet har som mål å studere 12 friske forsøkspersoner for hele 7-dagers studieperioden. For å ta høyde for mulig frafall og manglende data, vil opptil 18 friske frivillige bli registrert.

Beregning av prøvestørrelse: Dette er en sikkerhetsstudie innen sykehus med det formål å teste metoder for å gjenskape et trygt hypoksisk miljø for mulige fremtidige studier hos pasienter med mitokondriell dysfunksjon. Mens 2 eller 3 forsøkspersoner sannsynligvis vil være tilstrekkelig til å teste metodene våre for pålitelig levering av fuktet nitrogen (N2) og (O2) i forhåndsbestemte konsentrasjoner, vil denne metoden bli testet i 12 friske forsøkspersoner for å reprodusere metodene våre og få tilbakemelding fra de frivillige. For å ta høyde for mulig frafall, vil opptil 18 friske frivillige bli påmeldt.

Risiko og ubehag

1. Komplikasjoner ved kirurgiske og ikke-kirurgiske inngrep etc. Deltakerne i studien vil gjennomgå 3 prosedyrer i løpet av studien: administrering av hypoksisk gass, flebotomi og ekkokardiografi.

   • Masker.

     1. Klaustrofobi er et av eksklusjonskriteriene. Hvis en forsøksperson utvikler klaustrofobi, kan han/hun forlate rettssaken når som helst.
     2. De vanligste bivirkningene av ansiktsmaske er trykkrelaterte, som rødhet, irritasjon over maskens kant. For å redusere mulig hudirritasjon og skrubbsår, vil forsøkspersonene bruke et telt om natten og høyflytende nesekanyle om dagen til frokost, lunsj og middag. I tillegg vil de til enhver tid kunne velge om de vil bruke høyflytende nesekanyle eller ansiktsmasken på dagtid som et alternativ til ansiktsmasken.
   • Telt. Risikoer forbundet med bruk av telt inkluderer utilsiktet hypoksi, hyperkarbi og klaustrofobi. Disse teltene lages i MGH-butikken og brukes rutinemessig på brenneenheten for å opprettholde forhøyet temperatur (80–90 °F) og fukting hos kritisk syke pasienter. Våre forsøkspersoner vil bli kontinuerlig overvåket for hypoksi og klinisk tilstand for å begrense risikoen for utilsiktet hypoksi eller hyperkarbi. Klaustrofobi vil bli håndtert som beskrevet tidligere.
   • Nesekanyle og ikke-invasiv høystrøms fuktet gass. Alle deltakere vil bruke ikke-invasiv høystrøms fuktet gass i deler av studieperioden. I motsetning til masker tolereres nesekanyle med høy strømning godt hos pasienter som er innlagt på sykehus, og varm fuktet luft lindrer ubehag ved høy strømning. For å unngå skrubbsår vil vi inspisere forsøkspersonenes neseslimhinne morgen og kveld.
   • Intravenøse (IV) punkteringer og flebotomi. Risikoer knyttet til flebotomi inkluderer blåmerker, hematomdannelse, cellulitt, overfladisk trombose, blødning og flebitt. En IV-sykepleier eller en anestesilege vil utføre flebotomi for å minimere pasientens ubehag.
   • Transthorax ekkokardiografi. Ekkokardiografi vil bli utført på daglig basis: Ekkokardiografisk vurdering av pulmonal arterietrykk og hjerteutgang er en ikke-invasiv og smertefri manøver. Det er ofte brukt i klinisk praksis, har blitt brukt i feltet under hypoksiske forhold, og er trygt for studieobjektene. Hvis den ekkokardiografiske studien avslører noen uventet hjertesykdom, vil forsøkspersonene bli informert og også deres primærlege (PCP) vil bli informert. Dersom faget ikke har PCP, gir vi informasjon om valg av PCP.

   I nærvær av en unormal fysisk undersøkelse og/eller ytterligere unormale laboratorieresultater (inkludert en positiv graviditetstest), vil forsøkspersonene bli informert.

2. Legemiddelbivirkninger og toksisiteter

   En gassblanding beriket med nitrogen vil bli testet. Det forventes at forsøkspersoner til en viss grad kan lide av akutt fjellsyke. Symptomer kan omfatte: hodepine, svimmelhet, dårlig søvn, dårlig appetitt og tretthet som er relatert til hypoksi. Disse symptomene er godt beskrevet hos fjellklatrere og vil ikke kreve avbrudd av studien, med mindre forsøkspersonen ber om å forlate studien. Videre, i denne foreslåtte modellen for normobar hypoksi, har risikoen for akutte fjellsykesymptomer blitt rapportert å være lavere enn hypobarisk hypoksi (simulert høyde). Følgende risikoer kan også forekomme:

   • Risikoer forbundet med hypoksi: Alvorlig hypoksemi (SpO2 ≤ 70%), spesielt med redusert respirasjonsfrekvens kan oppstå. Siden andelen av innåndet oksygen raskt kan økes, er det ingen risiko for å utvikle langvarige hypoksihendelser. Hvis SpO2 ≤ 70 % synker i mer enn ett sammenhengende minutt, vil nitrogentilførselen stoppes og andelen av innåndet oksygen økes til 50 %. Studiet vil bli stoppet. Symptomer på hypoksi (ørhet, svimmelhet) forsvinner vanligvis umiddelbart etter tilbakevending til et normalt SpO2-område. Hvis hypoksisymptomer er tilstede, vil forsøkspersonene forlate studien først etter at alle symptomer på ørhet eller svimmelhet er løst, og hodepine eller kvalme er fraværende.
   • Akutt fjellsyke kan svært sjelden utvikle seg til lungeødem i høy høyde (HAPE) eller cerebralt ødem (HACE) i høy høyde, og kan rapporteres om det enten oppstår i normobaria ved den begrensede hypoksiske utfordringen vi vil bruke. Selv om HAPE er svært usannsynlig, vil vi gi daglig overvåking ved hjelp av ekkokardiografi, klinisk undersøkelse (auskultasjon for raser og uvanlig dyspné i hvile) og pulsoksymetri. Hvis HAPE oppstår, vil studien stoppe og forsøkspersonen behandles med oksygen til symptomene er løst.
   • HACE er også en svært usannsynlig potensiell risiko i denne studien. Hvis en person utvikler tegn på ataksi eller endret mental status, vil de umiddelbart trekkes fra studien. FiO2 vil økes til 50 %, deksametason 8 mg IV vil bli administrert, og hodecomputertomografi (CT) vil bli utført for å utelukke andre mye mer vanlige kilder (f.eks. spontan subaraknoidal blødning) av disse plagene. Hvis ingen CT-avvik er notert, vil en magnetisk resonansavbildning (MRI) av hjernen bli tatt for å vurdere for cerebralt ødem og karakteristisk T2-vektet signalendring i corpus callosum i samsvar med HAPE.

   Ethvert studieobjekt som opplever bivirkninger som er tilstrekkelige til å be om for tidlig avslutning av studien, vil ikke få fortsette i protokollen. Han eller hun vil bli overvåket til vitale tegn normaliseres og transthorax ekkokardiografi (TTE) viser normal høyre hjertefunksjon.

3. Komplikasjoner/feil på enheten Nitrogengenerator: Hvis nitrogengeneratoren ikke fungerer, vil luften bli beriket med nitrogen fra nitrogentanker. Produsenten vil bli kontaktet (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) for å levere en ny nitrogengenerator.
4. Psykososiale (ikke-medisinske) risikoer Psykososiale risikoer inkluderer langvarig innendørs eksponering og opplevd isolasjon fra en persons daglige rutine, familie og venner. Forsøkspersoner vil ha lett tilgang til sine personlige kommunikasjonsenheter (f.eks. smarttelefon for bruk av stemme/sosiale medier) når de ikke deltar aktivt i testprosedyrer. Fagene kan besøkes personlig på studiegulvet. Vi forventer ingen annen psykososial risiko for studiepersonene ved deltakelse i denne protokollen. Forskerteamet vil til enhver tid opprettholde streng konfidensialitet, inkludert oppbevaring av alle data i et sikkert, låst kabinett med begrenset tilgang. Alle prøver vil bli kodet etter at de er anskaffet og kodenøkkelen oppbevares i et låst skap. Alle elektroniske data vil bli lagret på en Partners-kryptert bærbar PC. Prøver gitt til parter utenfor MGH for analyse vil bli kodet for å opprettholde konfidensialitet.

Overvåking og kvalitetssikring:

På grunn av studiens lille størrelse vurderes det ikke som nødvendig med uavhengig overvåking. PI vil selv være ansvarlig for overvåkingen av studien.

PI og co-Is vil være ansvarlige for overvåking av studien. Dr. Lorenzo Berra er hovedetterforsker og han er anestesilege og intensivist ved MGH og assisterende professor ved Harvard Medical School.

Stopperegler

Hovedetterforskeren og medetterforskerne vil utføre gjennomgangen og avgjørelsen om endring eller stans av protokollen. Milde eller moderate uønskede hendelser vil bli presentert i fremdriftsrapporter ved kontinuerlige gjennomganger. Protokollutgangskriterier vil være:

• Desaturasjon: SpO2<70 % i mer enn 1 minutt reagerer ikke umiddelbart på oksygenbehandling.
• Brystsmerter med tegn på iskemi ved elektrokardiografi (EKG) (f.eks. T-bølgeinversjoner, ST-segmentendringer).

• Tegn og symptomer på akutt lungeødem:

  • Raskt progressiv, alvorlig kortpustethet i hvile..
  • Alvorlig dyspné, eller en følelse av å kveles eller drukne til tross for tilbakevending til normoksi.
  • Piping eller gisp ledsaget av angst, rastløshet eller en følelse av bekymring.
  • En hoste som produserer skummende oppspytt som kan være snert av blod

• Tegn og symptomer på akutt cerebralt ødem:

  • akutt ataksi eller endret mental status
  • ethvert fokalt nevrologisk underskudd.
• Økning i systolisk lungearterietrykk på 15 mmHg fra baseline (første trans-ekkokardiografi i omgivelsesluft)
• Synkope.
• Febersykdom (> 100,4 på to sammenhengende analyser med 1 times mellomrom)
• Forsøkspersonen kan når som helst frivillig trekke seg fra studien.