Respiration hypoxique prolongée chez des volontaires sains : une étude d'innocuité (MGH-nitrogen)

Le principal critère d'évaluation de cette étude de recherche est de prouver l'innocuité chez des sujets sains respirant un mélange gazeux inspiratoire hypoxique humidifié pendant 5 jours.

Le critère secondaire de notre étude est de décrire les changements physiologiques et biochimiques pendant la période hypoxique de 5 jours et les 2 jours après le retour à la normoxie.

Les objectifs spécifiques sont les suivants :

OBJECTIF 1 : Fournir un cadre sûr et contrôlé pour une exposition prolongée d'adultes en bonne santé surveillés à un environnement normobare à faible teneur en oxygène pendant cinq jours.

OBJECTIF 2 : Réaliser une étude pilote de sécurité de sept jours chez douze jeunes sujets sains en induisant une hypoxie avec un mélange gazeux normobare humidifié contenant une teneur en oxygène (O2) aussi faible que 11 % pour atteindre une saturation périphérique en oxygène (SpO2) entre 80%-85%.

Le dépistage consistera en un examen physique, un électrocardiogramme à 12 dérivations, une échocardiographie cardiaque, un test de dépistage de la drépanocytose et des analyses de sang et d'urine de routine (dans les 12 semaines suivant l'examen d'autorisation sans traitement médical intermédiaire).

Les femmes utilisant des contraceptifs oraux, sous-cutanés ou injectables et celles utilisant d'autres moyens de contraception peuvent participer. Un test de grossesse urinaire sera effectué dans le cadre du processus de sélection pour la participation à l'étude au plus tard 7 jours avant le début de l'étude et il sera répété le jour de l'inscription. Le résultat du test sera lu par un membre féminin du personnel qui gardera le résultat confidentiel. Si une femme refuse de passer un test de grossesse, elle ne pourra pas y participer.

Le recrutement se fera de trois manières :

1. Diffusion MGH : Études de recherche nécessitant des bénévoles
2. Inscription au Research Study Volunteer Program (RSVP) pour le Health of Massachusetts General Hospital (MGH) et le Brigham Women Hospital (BWH)
3. Publicité lors des essais cliniques des partenaires Les sujets potentiels de l'étude pourront contacter les investigateurs de l'étude par téléphone ou par e-mail pour vérifier leur éligibilité selon les critères d'inclusion/exclusion et pour organiser la première visite, à ce moment l'étude sera expliquée en détail et ils sera invité à donner son consentement éclairé. Les sujets peuvent contacter les investigateurs de l'étude à tout moment pour se retirer de l'étude. La confidentialité sera préservée dans toute la mesure du possible.

L'étude sera expliquée en détail à chaque volontaire. La signature d'un formulaire de consentement éclairé sera demandée pour participer à l'étude. Les volontaires signeront le consentement éclairé au début de l'étude. Le chercheur principal (PI) et/ou les co-PI de l'étude seront disponibles pour répondre à toutes les questions que le volontaire pourrait avoir. Le consentement peut être retiré à tout moment. Les enquêteurs auront accès aux informations médicales personnelles (PMI) à des fins d'étude. Il n'y a pas de randomisation dans cette étude physiologique interventionnelle. Tous les patients recevront les mêmes procédures dans le même ordre.

Analyse biostatistique :

Un code anonymisé sera attribué au patient et enregistré sur un journal d'inscription dédié. Les données des volontaires de l'étude de base (signes vitaux et mesures biochimiques) seront collectées à partir du dossier médical électronique de l'HGM (EPIC). La collecte prospective des données des patients comprendra une fiche de données spécifique. Les données seront exprimées en tant que moyennes ± écart type (SD) ou médiane/intervalle interquartile (IQR) selon le cas.

Taille de l'échantillon : ce projet de recherche vise à étudier 12 sujets sains pendant toute la période d'étude de 7 jours. Pour tenir compte des abandons éventuels et des données manquantes, jusqu'à 18 volontaires sains seront inscrits.

Calcul de la taille de l'échantillon : Il s'agit d'un essai de sécurité intra-hospitalier dans le but de tester des méthodes pour recréer un environnement hypoxique sûr pour d'éventuelles études futures chez des patients atteints de dysfonctionnement mitochondrial. Alors que 2 ou 3 sujets seraient probablement suffisants pour tester nos méthodes pour fournir de manière fiable de l'azote humidifié (N2) et (O2) à des concentrations prédéterminées, cette méthode sera testée sur 12 sujets sains pour reproduire nos méthodes et obtenir des commentaires des volontaires. Pour tenir compte d'éventuels abandons, jusqu'à 18 volontaires en bonne santé seront inscrits.

Risque et inconfort

1. Complications des procédures chirurgicales et non chirurgicales, etc. Les participants à l'étude subiront 3 procédures au cours de l'étude : administration de gaz hypoxique, phlébotomie et échocardiographie.

   • Masque.

     1. La claustrophobie fait partie des critères d'exclusion. Si un sujet développe une claustrophobie, il peut quitter l'essai à tout moment.
     2. Les effets secondaires les plus courants du masque facial sont liés à la pression, comme la rougeur, l'irritation sur les bords du masque. Pour réduire les éventuelles irritations et écorchures de la peau, les sujets utiliseront une tente pendant la nuit et une canule nasale à haut débit pendant la journée pour le petit-déjeuner, le déjeuner et le dîner. De plus, ils pourront choisir d'utiliser la canule nasale à haut débit ou le masque facial pendant la journée à tout moment comme alternative au masque facial.
   • Tente. Les risques associés à l'utilisation de tentes comprennent l'hypoxie involontaire, l'hypercapnie et la claustrophobie. Ces tentes sont fabriquées à l'atelier de l'HGM et utilisées régulièrement sur l'unité des grands brûlés pour maintenir une température élevée (80 à 90 °F) et une humidification chez les patients gravement malades. Nos sujets seront surveillés en permanence pour l'hypoxie et l'état clinique afin de limiter le risque d'hypoxie ou d'hypercapnie involontaire. La claustrophobie sera traitée comme décrit précédemment.
   • Canule nasale et gaz humidifié non invasif à haut débit. Tous les participants porteront un gaz humidifié non invasif à haut débit pendant une partie de la période d'étude. Contrairement aux masques, la canule nasale à haut débit est bien tolérée chez les patients hospitalisés et l'air chaud humidifié atténue l'inconfort du haut débit. Afin d'éviter les écorchures, nous inspecterons la muqueuse nasale des sujets le matin et le soir.
   • Ponctions intraveineuses (IV) et saignées. Les risques liés à la phlébotomie comprennent les ecchymoses, la formation d'hématomes, la cellulite, la thrombose superficielle, les saignements et la phlébite. Une infirmière IV ou un anesthésiste effectuera une phlébotomie pour minimiser l'inconfort du sujet.
   • Échocardiographie trans-thoracique. L'échocardiographie sera effectuée quotidiennement : l'évaluation échocardiographique de la pression artérielle pulmonaire et du débit cardiaque est une manœuvre non invasive et indolore. Il est couramment utilisé dans la pratique clinique, a été utilisé sur le terrain dans des conditions hypoxiques et est sans danger pour les sujets de l'étude. Si l'étude échocardiographique révèle une maladie cardiaque inattendue, les sujets seront informés et leur médecin de premier recours (PCP) sera également informé. Si le sujet n'a pas de PCP, nous fournirons des informations sur le choix d'un PCP.

   En présence d'un examen physique anormal et/ou de résultats de laboratoire anormaux supplémentaires (y compris un test de grossesse positif), les sujets seront informés.

2. Effets secondaires et toxicités des médicaments

   Un mélange gazeux enrichi en azote sera testé. On s'attend à ce que les sujets puissent souffrir jusqu'à un certain degré du mal aigu des montagnes. Les symptômes peuvent inclure : maux de tête, étourdissements, troubles du sommeil, manque d'appétit et fatigue liés à l'hypoxie. Ces symptômes sont bien décrits chez les alpinistes et ne nécessiteront pas d'interruption de l'étude, sauf si le sujet demande à quitter l'étude. De plus, dans ce modèle proposé d'hypoxie normobare, le risque de symptômes aigus du mal des montagnes a été signalé comme étant inférieur à l'hypoxie hypobare (altitude simulée). Les risques suivants peuvent également survenir :

   • Risques associés à l'hypoxie : Une hypoxémie sévère (SpO2 ≤ 70 %), en particulier avec une diminution de la fréquence respiratoire, peut s'ensuivre. Comme la fraction d'oxygène inspiré peut être rapidement augmentée, il n'y a aucun risque de développer des épisodes d'hypoxie prolongée. Si la SpO2 ≤ 70 % diminue pendant plus d'une minute continue, l'administration d'azote sera arrêtée et la fraction d'oxygène inspiré sera augmentée à 50 %. L'étude sera arrêtée. Les symptômes d'hypoxie (étourdissements, étourdissements) disparaissent généralement immédiatement après le retour à une plage normale de SpO2. Si des symptômes d'hypoxie sont présents, les sujets ne quitteront l'étude qu'après la résolution de tous les symptômes d'étourdissements ou d'étourdissements et l'absence de maux de tête ou de nausées.
   • Le mal aigu des montagnes peut très rarement évoluer vers un œdème pulmonaire de haute altitude (HAPE) ou un œdème cérébral de haute altitude (OCHA) et serait un cas à signaler si l'un ou l'autre se produisait dans la normobaria lors du défi hypoxique limité que nous utiliserons. Bien que l'OPHA soit très peu probable, nous fournirons une surveillance quotidienne par échocardiographie, examen clinique (auscultation pour râles et dyspnée inhabituelle au repos sollicitée) et oxymétrie de pouls. Si l'OPHA se produit, l'étude s'arrêtera et le sujet sera traité avec de l'oxygène jusqu'à la résolution des symptômes.
   • L'OCHA est également un risque potentiel très peu probable dans cette étude. Si un sujet développe des signes d'ataxie ou d'état mental altéré, il sera immédiatement retiré de l'étude. La FiO2 sera augmentée à 50 %, la dexaméthasone 8 mg IV sera administrée et une tomodensitométrie (TDM) de la tête sera effectuée pour exclure d'autres sources beaucoup plus courantes (par ex. hémorragie sous-arachnoïdienne spontanée) de ces plaintes. Si aucune anomalie CT n'est notée, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale sera obtenue pour évaluer l'œdème cérébral et le changement caractéristique du signal pondéré en T2 dans le corps calleux compatible avec l'OPHA.

   Tout sujet de l'étude qui éprouve des effets secondaires suffisants pour provoquer l'arrêt prématuré de l'étude ne sera pas autorisé à poursuivre le protocole. Il sera surveillé jusqu'à ce que les signes vitaux se normalisent et que l'échocardiographie transthoracique (TTE) montre une fonction cardiaque droite normale.

3. Complications/dysfonctionnements de l'appareil Générateur d'azote : Si le générateur d'azote fonctionne mal, l'air sera enrichi en azote provenant des réservoirs d'azote. Le fabricant sera contacté (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) afin de livrer un nouveau générateur d'azote.
4. Risques psychosociaux (non médicaux) Les risques psychosociaux comprennent l'exposition prolongée à l'intérieur et l'isolement perçu par rapport à la routine quotidienne, à la famille et aux amis d'un sujet. Les sujets auront facilement accès à leurs appareils de communication personnels (par ex. téléphone intelligent pour la voix/les médias sociaux) pendant les périodes où ils ne participent pas activement aux procédures de test. Les sujets peuvent être visités en personne sur le sol de l'étude. Nous ne prévoyons aucun autre risque psychosocial pour les sujets de l'étude résultant de la participation à ce protocole. Une confidentialité stricte sera maintenue par l'équipe de recherche à tout moment, y compris la conservation de toutes les données dans une armoire sécurisée et verrouillée avec un accès limité. Tous les spécimens seront codés après leur obtention et la clé de code conservée dans une armoire verrouillée. Toutes les données électroniques seront stockées dans un ordinateur portable crypté des Partenaires. Les échantillons donnés à des parties extérieures à l'HGM pour analyse seront codés pour préserver la confidentialité.

Suivi et Assurance Qualité :

En raison de la petite taille de l'étude, aucune surveillance indépendante n'est jugée nécessaire. Le PI lui-même sera responsable du suivi de l'étude.

Le PI et les co-I seront responsables du suivi de l'étude. Le Dr Lorenzo Berra est le chercheur principal et il est anesthésiste et intensiviste à l'HGM et professeur adjoint à la Harvard Medical School.

Règles d'arrêt

Le chercheur principal et les co-chercheurs effectueront l'examen et la décision concernant la modification ou l'arrêt du protocole. Les événements indésirables légers ou modérés seront présentés dans les rapports d'étape lors des examens continus. Les critères de sortie du protocole seront :

• Désaturation : SpO2 < 70 % pendant plus d'une minute ne répond pas immédiatement à l'oxygénothérapie.
• Douleur thoracique avec signes d'ischémie à l'électrocardiographie (ECG) (par exemple, inversions de l'onde T, modifications du segment ST).

• Signes et symptômes d'un œdème pulmonaire aigu :

  • Essoufflement grave et rapidement progressif au repos.
  • Dyspnée sévère, ou sensation d'étouffement ou de noyade malgré le retour à la normoxie.
  • Respiration sifflante ou halètement accompagné d'anxiété, d'agitation ou d'un sentiment d'appréhension.
  • Une toux qui produit des expectorations mousseuses qui peuvent être teintées de sang

• Signes et symptômes de l'œdème cérébral aigu :

  • ataxie aiguë ou état mental altéré
  • tout déficit neurologique focal.
• Augmentation de la pression artérielle pulmonaire systolique de 15 mmHg par rapport à la valeur initiale (première trans-échocardiographie à l'air ambiant)
• Syncope.
• Maladie fébrile (> 100,4 sur deux tests contigus à 1 heure d'intervalle)
• Le sujet peut se retirer volontairement de l'étude à tout moment.