Respiração hipóxica prolongada em voluntários saudáveis: um estudo de segurança (MGH-nitrogen)

O objetivo primário deste estudo de pesquisa é provar a segurança em indivíduos saudáveis ​​respirando uma mistura de gases inspiratórios hipóxicos umidificados por 5 dias.

O objetivo secundário de nosso estudo é descrever as alterações fisiológicas e bioquímicas durante o período hipóxico de 5 dias e os 2 dias após o retorno à normóxia.

Os objetivos específicos são os seguintes:

OBJETIVO 1: Fornecer um ambiente seguro e controlado para exposição prolongada de adultos saudáveis ​​monitorados a um ambiente normobárico e com baixo teor de oxigênio por cinco dias.

OBJETIVO 2: Realizar um estudo piloto de segurança de sete dias em doze indivíduos jovens saudáveis, induzindo hipóxia com uma mistura gasosa normobárica umidificada contendo teor de oxigênio (O2) tão baixo quanto 11% para atingir uma saturação periférica de oxigênio (SpO2) entre 80%-85%.

A triagem consistirá em um exame físico, eletrocardiograma de 12 derivações, ecocardiografia cardíaca, teste de triagem de células falciformes e análises de sangue e urina de rotina atuais (dentro de 12 semanas após o exame de liberação sem intervenção médica).

Podem participar mulheres que usam contraceptivos orais, subdérmicos ou injetáveis ​​e aquelas que usam outros meios de controle de natalidade. Um teste de gravidez de urina será realizado como parte do processo de triagem para participação no estudo não mais do que 7 dias antes do início do estudo e será repetido no dia da inscrição. O resultado do teste será lido por uma funcionária que manterá o resultado confidencial. Se uma mulher se recusar a fazer um teste de gravidez, ela não poderá participar.

O recrutamento será feito de três maneiras:

1. Transmissão MGH: Estudos de pesquisa que precisam de voluntários
2. Inscrição no Programa de Voluntariado em Estudos de Pesquisa (RSVP) para Saúde do Massachusetts General Hospital (MGH) e Brigham Women Hospital (BWH)
3. Publicidade nos ensaios clínicos da Partners Os participantes do estudo em potencial poderão entrar em contato com os investigadores do estudo por telefone ou e-mail para verificar a elegibilidade de acordo com os critérios de inclusão/exclusão e marcar a primeira visita, momento em que o estudo será explicado em detalhes e eles será solicitado a fornecer consentimento informado. Os indivíduos podem entrar em contato com os investigadores do estudo a qualquer momento para se retirarem do estudo. A confidencialidade será preservada ao máximo.

O estudo será explicado detalhadamente a cada voluntário. Será solicitada a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para participação no estudo. Os voluntários assinarão o consentimento informado no início do estudo. O Investigador Principal (PI) e/ou Co-PIs do estudo estarão disponíveis para responder a quaisquer perguntas que o voluntário possa ter. O consentimento pode ser retirado a qualquer momento. Os investigadores acessarão informações médicas pessoais (PMI) para fins de estudo. Não há randomização neste estudo fisiológico intervencionista. Todos os pacientes receberão os mesmos procedimentos na mesma ordem.

Análise bioestatística:

Um código não identificado será atribuído ao paciente e registrado em um registro de inscrição dedicado. Os dados voluntários do estudo de linha de base (sinais vitais e medições bioquímicas) serão coletados do prontuário eletrônico MGH (EPIC). A coleta prospectiva de dados do paciente incluirá folha de dados específica. Os dados serão expressos como média ± desvio padrão (DP) ou mediana/intervalo interquartílico (IQR), conforme apropriado.

Tamanho da amostra: este projeto de pesquisa visa estudar 12 indivíduos saudáveis ​​durante todo o período de estudo de 7 dias. Para contabilizar possíveis desistências e dados ausentes, serão inscritos até 18 voluntários saudáveis.

Cálculo do tamanho da amostra: Este é um estudo de segurança intra-hospitalar com o objetivo de testar métodos para recriar um ambiente hipóxico seguro para possíveis estudos futuros em pacientes com disfunção mitocondrial. Embora 2 ou 3 indivíduos provavelmente sejam suficientes para testar nossos métodos para fornecer nitrogênio umidificado (N2) e (O2) de forma confiável em concentrações predeterminadas, este método será testado em 12 indivíduos saudáveis ​​para reproduzir nossos métodos e obter feedback dos voluntários. Para contabilizar possíveis desistências, serão inscritos até 18 voluntários saudáveis.

Riscos e desconfortos

1. Complicações de procedimentos cirúrgicos e não cirúrgicos, etc. Os participantes do estudo serão submetidos a 3 procedimentos durante o estudo: administração de gás hipóxico, flebotomia e ecocardiografia.

   • Máscara facial.

     1. Claustrofobia é um dos critérios de exclusão. Se um sujeito desenvolver claustrofobia, ele/ela pode deixar o julgamento a qualquer momento.
     2. Os efeitos colaterais mais comuns da máscara facial estão relacionados à pressão, como vermelhidão e irritação nas bordas da máscara. Para diminuir possíveis irritações e escoriações na pele, os sujeitos usarão tenda durante a noite e cânula nasal de alto fluxo durante o dia no café da manhã, almoço e jantar. Além disso, eles poderão escolher se desejam usar a cânula nasal de alto fluxo ou a máscara facial durante o dia a qualquer momento como alternativa à máscara facial.
   • Barraca. Os riscos associados ao uso de tendas incluem hipóxia não intencional, hipercapnia e claustrofobia. Essas tendas são feitas na loja do MGH e usadas rotineiramente na unidade de queimados para manter a temperatura elevada (80-90 °F) e a umidificação em pacientes gravemente enfermos. Nossos indivíduos serão continuamente monitorados quanto à hipóxia e condição clínica para limitar o risco de hipóxia não intencional ou hipercapnia. A claustrofobia será tratada conforme descrito anteriormente.
   • Cânula nasal e gás umidificado de alto fluxo não invasivo. Todos os participantes usarão gás umidificado de alto fluxo não invasivo durante parte do período do estudo. Ao contrário das máscaras, a cânula nasal de alto fluxo é bem tolerada em pacientes hospitalizados e o ar quente umidificado alivia o desconforto do alto fluxo. Para evitar escoriações, inspecionaremos a mucosa nasal dos indivíduos pela manhã e à noite.
   • Punções intravenosas (IV) e flebotomia. Os riscos relacionados à flebotomia incluem hematomas, formação de hematomas, celulite, trombose superficial, sangramento e flebite. Uma enfermeira IV ou um anestesiologista realizará flebotomia para minimizar o desconforto do paciente.
   • Ecocardiografia transtorácica. A ecocardiografia será realizada diariamente: A avaliação ecocardiográfica da pressão da artéria pulmonar e do débito cardíaco é uma manobra não invasiva e indolor. É comumente usado na prática clínica, tem sido usado em campo sob condições hipóxicas e é seguro para os sujeitos do estudo. Se o estudo ecocardiográfico revelar qualquer doença cardíaca inesperada, os indivíduos serão informados e também o seu médico de cuidados primários (PCP). Se o sujeito não tiver um PCP, forneceremos informações sobre como escolher um PCP.

   Na presença de um exame físico anormal e/ou resultados laboratoriais anormais adicionais (incluindo um teste de gravidez positivo), os indivíduos serão informados.

2. Efeitos colaterais e toxicidade de drogas

   Será testada uma mistura gasosa enriquecida com nitrogênio. Espera-se que os indivíduos sofram até certo grau de doença aguda das montanhas. Os sintomas podem incluir: dor de cabeça, tontura, falta de sono, falta de apetite e fadiga relacionados à hipóxia. Esses sintomas são bem descritos em alpinistas e não exigirão a interrupção do estudo, a menos que o sujeito solicite a saída do estudo. Além disso, neste modelo proposto de hipóxia normobárica, o risco de sintomas agudos do mal da montanha foi relatado como menor do que a hipóxia hipobárica (altitude simulada). Os seguintes riscos também podem ocorrer:

   • Riscos associados à hipóxia: pode ocorrer hipoxemia grave (SpO2 ≤ 70%), especialmente com diminuição da frequência respiratória. Como a fração inspirada de oxigênio pode ser aumentada rapidamente, não há risco de desenvolvimento de eventos prolongados de hipóxia. Se SpO2 ≤ 70% diminuir por mais de um minuto contínuo, a administração de nitrogênio será interrompida e a fração inspirada de oxigênio será aumentada para 50%. O estudo será interrompido. Os sintomas de hipóxia (tontura, tontura) geralmente desaparecem imediatamente após o retorno a uma faixa normal de SpO2. Se os sintomas de hipóxia estiverem presentes, os indivíduos sairão do estudo somente depois que todos os sintomas de tontura ou tontura forem resolvidos e a dor de cabeça ou náusea estiverem ausentes.
   • A doença aguda da montanha pode muito raramente progredir para edema pulmonar de alta altitude (HAPE) ou edema cerebral de alta altitude (HACE) e seria um caso reportável se ocorresse em normobaria no desafio hipóxico limitado que estaremos empregando. Embora a ocorrência de HAPE seja muito improvável, forneceremos monitoramento diário por ecocardiografia, exame clínico (ausculta para estertores e dispnéia incomum em repouso solicitada) e oximetria de pulso. Se ocorrer HAPE, o estudo será interrompido e o sujeito tratado com oxigênio até a resolução dos sintomas.
   • HACE também é um risco potencial muito improvável neste estudo. Se um sujeito desenvolver qualquer evidência de ataxia ou estado mental alterado, ele será imediatamente retirado do estudo. FiO2 será aumentada para 50%, dexametasona 8 mg IV será administrada e tomografia computadorizada (TC) de crânio será realizada para descartar outras fontes muito mais comuns (p. hemorragia subaracnoide espontânea) dessas queixas. Se nenhuma anormalidade na TC for observada, uma ressonância magnética cerebral (RM) será obtida para avaliar o edema cerebral e a alteração característica do sinal ponderado em T2 no corpo caloso consistente com HAPE.

   Qualquer participante do estudo que apresentar efeitos colaterais suficientes para solicitar o término prematuro do estudo não poderá continuar no protocolo. Ele ou ela será monitorado até que os sinais vitais se normalizem e a ecocardiografia transtorácica (ETT) mostre a função cardíaca direita normal.

3. Complicações/mau funcionamento do dispositivo Gerador de nitrogênio: Se o gerador de nitrogênio estiver com defeito, o ar será enriquecido com nitrogênio dos tanques de nitrogênio. O fabricante será contatado (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) para fornecer um novo gerador de nitrogênio.
4. Riscos psicossociais (não médicos) Os riscos psicossociais incluem exposição prolongada em ambientes fechados e percepção de isolamento da rotina diária de um indivíduo, família e amigos. Os sujeitos terão acesso imediato aos seus dispositivos de comunicação pessoais (por exemplo, smartphone para uso de voz/mídia social) durante os momentos em que não estão participando ativamente dos procedimentos de teste. As disciplinas podem ser visitadas pessoalmente no andar de estudo. Não prevemos quaisquer outros riscos psicossociais para os sujeitos do estudo decorrentes da participação neste protocolo. A equipe de pesquisa sempre manterá estrita confidencialidade, incluindo a manutenção de todos os dados em um armário seguro e trancado com acesso limitado. Todas as amostras serão codificadas após serem obtidas e a chave do código mantida em um armário trancado. Todos os dados eletrônicos serão armazenados em um laptop criptografado do Partners. As amostras dadas a partes fora do MGH para análise serão codificadas para manter a confidencialidade.

Monitoramento e Garantia de Qualidade:

Devido ao pequeno tamanho do estudo, nenhum monitoramento independente é considerado necessário. O próprio PI será responsável pelo acompanhamento do estudo.

O PI e os co-Is serão responsáveis ​​pelo acompanhamento do estudo. Dr. Lorenzo Berra é o Investigador Principal e é Anestesiologista e Intensivista no MGH e Professor Assistente na Harvard Medical School.

Regras de parada

O investigador principal e os coinvestigadores farão a revisão e decisão sobre a alteração ou interrupção do protocolo. Eventos adversos leves ou moderados serão apresentados em relatórios de andamento em revisões contínuas. Os critérios de saída do protocolo serão:

• Dessaturação: SpO2<70% por mais de 1 minuto sem resposta imediata à oxigenoterapia.
• Dor torácica com evidência de isquemia no eletrocardiograma (ECG) (por exemplo, inversões da onda T, alterações do segmento ST).

• Sinais e sintomas de edema agudo de pulmão:

  • Rapidamente progressiva, falta de ar grave em repouso..
  • Dispnéia grave ou sensação de sufocamento ou afogamento, apesar do retorno à normóxia.
  • Chiado ou ofegante acompanhado de ansiedade, inquietação ou sensação de apreensão.
  • Uma tosse que produz escarro espumoso que pode ser tingido com sangue

• Sinais e sintomas de edema cerebral agudo:

  • ataxia aguda ou estado mental alterado
  • qualquer déficit neurológico focal.
• Aumento da pressão sistólica da artéria pulmonar de 15 mmHg desde o valor basal (primeira ecocardiografia em ar ambiente)
• Síncope.
• Doença febril (> 100,4 em dois ensaios contíguos com 1 hora de intervalo)
• O sujeito pode se retirar voluntariamente do estudo a qualquer momento.