Forlænget hypoxisk vejrtrækning hos raske frivillige: en sikkerhedsundersøgelse (MGH-nitrogen)

Det primære endepunkt for denne forskningsundersøgelse er at bevise sikkerheden hos raske forsøgspersoner, der indånder fugtet hypoxisk inspiratorisk gasblanding i 5 dage.

Det sekundære endepunkt i vores undersøgelse er at beskrive de fysiologiske og biokemiske ændringer i løbet af den 5-dages hypoxiske periode og de 2 dage efter tilbagevenden til normoksi.

De specifikke mål er som følger:

MÅL 1: At give et sikkert, kontrolleret miljø for langvarig eksponering af overvågede raske voksne til et normobarisk miljø med lavt iltindhold i fem dage.

MÅL 2: At udføre et syv dage langt pilotsikkerhedsstudie i tolv raske unge forsøgspersoner ved at inducere hypoxi med en befugtet normobar gasblanding indeholdende ilt (O2) indhold så lavt som 11 % for at nå en perifer iltmætning (SpO2) mellem 80%-85%.

Screeningen vil bestå af en fysisk undersøgelse, 12-afledningers elektrokardiogram, hjerteekkokardiografi, seglcellescreeningstest og løbende (inden for 12 uger efter clearanceundersøgelse uden indgribende medicinsk behandling) rutinemæssige blod- og urinanalyser.

Kvinder, der bruger orale, subdermale eller injicerbare præventionsmidler, og dem, der bruger andre præventionsmidler, kan deltage. En uringraviditetstest vil blive udført som en del af screeningsprocessen for undersøgelsesdeltagelse ikke mere end 7 dage før undersøgelsens start, og den vil blive gentaget på tilmeldingsdagen. Testresultatet vil blive læst af en kvindelig medarbejder, som vil holde resultatet fortroligt. Hvis en kvinde afslår at få taget en graviditetstest, vil hun ikke kunne deltage.

Rekruttering vil ske på tre måder:

1. Broadcast MGH: Research Studies in Need of Volunteers
2. Tilmelding til Research Study Volunteer Program (RSVP) for Health of Massachusetts General Hospital (MGH) og Brigham Women Hospital (BWH)
3. Annoncering ved Partners kliniske forsøg Potentielle forsøgspersoner vil være i stand til at kontakte undersøgelsens efterforskere via telefon eller e-mail for at bekræfte berettigelse i henhold til inklusions-/udelukkelseskriterierne og for at oprette det første besøg, hvorefter undersøgelsen vil blive forklaret i detaljer, og de vil blive bedt om at give informeret samtykke. Forsøgspersoner kan til enhver tid kontakte undersøgelsens efterforskere for at trække sig fra undersøgelsen. Fortrolighed vil blive bevaret i videst muligt omfang.

Undersøgelsen vil blive forklaret for hver frivillig i detaljer. Der vil blive anmodet om underskrift af en informeret samtykkeformular for deltagelse i undersøgelsen. Frivillige vil underskrive det informerede samtykke i begyndelsen af ​​undersøgelsen. Undersøgelsens hovedforsker (PI) og/eller co-PI'er vil være til rådighed for at besvare eventuelle spørgsmål, som den frivillige måtte have. Samtykke kan til enhver tid trækkes tilbage. Efterforskerne vil få adgang til personlige medicinske oplysninger (PMI) til undersøgelsesformål. Der er ingen randomisering i denne interventionelle fysiologiske undersøgelse. Alle patienter vil modtage de samme procedurer i samme rækkefølge.

Biostatistisk analyse:

En de-identificeret kode vil blive tildelt patienten og registreret i en dedikeret tilmeldingslog. Baseline undersøgelsens frivillige data (vitale tegn og biokemiske målinger) vil blive indsamlet fra MGH elektroniske medicinske diagram (EPIC). Fremadrettet indsamling af patientdata vil omfatte et specifikt datablad. Data vil blive udtrykt som middel ± standardafvigelse (SD) eller median/interkvartilområde (IQR) efter behov.

Prøvestørrelse: Dette forskningsprojekt har til formål at studere 12 raske forsøgspersoner i hele den 7-dages studieperiode. For at tage højde for eventuelt frafald og manglende data, vil op til 18 raske frivillige blive tilmeldt.

Prøvestørrelsesberegning: Dette er et intrahospitalt sikkerhedsforsøg med det formål at teste metoder til at genskabe et sikkert hypoxisk miljø til mulige fremtidige undersøgelser af patienter med mitokondriel dysfunktion. Mens 2 eller 3 forsøgspersoner sandsynligvis ville være tilstrækkelige til at teste vores metoder til pålidelig levering af befugtet nitrogen (N2) og (O2) i forudbestemte koncentrationer, vil denne metode blive testet i 12 raske forsøgspersoner for at reproducere vores metoder og få feedback fra de frivillige. For at tage højde for eventuelt frafald, vil op til 18 raske frivillige blive tilmeldt.

Risiko og ubehag

1. Komplikationer af kirurgiske og ikke-kirurgiske procedurer osv. Deltagerne i undersøgelsen vil gennemgå 3 procedurer i løbet af undersøgelsen: hypoxisk gasadministration, flebotomi og ekkokardiografi.

   • Ansigtsmaske.

     1. Klaustrofobi er et af udelukkelseskriterierne. Hvis en forsøgsperson udvikler klaustrofobi, kan han/hun forlade forsøget på et hvilket som helst tidspunkt.
     2. De mest almindelige bivirkninger af ansigtsmaske er trykrelaterede, såsom rødme, irritation over maskens kanter. For at mindske mulig hudirritation og hudafskrabninger vil forsøgspersonerne bruge et telt om natten og højflow næsekanyle om dagen til morgenmad, frokost og aftensmad. Derudover vil de til enhver tid kunne vælge, om de vil bruge high-flow næsekanyle eller ansigtsmasken i løbet af dagen som et alternativ til ansigtsmasken.
   • Telt. Risici forbundet med brug af telte omfatter utilsigtet hypoxi, hypercarbia og klaustrofobi. Disse telte fremstilles i MGH-butikken og bruges rutinemæssigt på forbrændingsenheden for at opretholde forhøjet temperatur (80-90 °F) og befugtning hos kritisk syge patienter. Vores forsøgspersoner vil løbende blive overvåget for hypoxi og klinisk tilstand for at begrænse risikoen for utilsigtet hypoxi eller hypercarbia. Klaustrofobi vil blive håndteret som beskrevet tidligere.
   • Næsekanyle og ikke-invasiv højflow befugtet gas. Alle deltagere vil bære ikke-invasiv højflow befugtet gas i en del af studieperioden. I modsætning til masker tolereres højflow næsekanyle godt hos indlagte patienter, og varm fugtet luft lindrer ubehag ved høj flow. For at undgå hudafskrabninger vil vi undersøge forsøgspersonernes næseslimhinde morgen og aften.
   • Intravenøse (IV) punkteringer og flebotomi. Risici relateret til flebotomi omfatter blå mærker, hæmatomdannelse, cellulitis, overfladisk trombose, blødning og flebitis. En IV-sygeplejerske eller en anæstesilæge vil udføre flebotomi for at minimere emnets ubehag.
   • Trans-thorax ekkokardiografi. Ekkokardiografi vil blive udført på daglig basis: Ekkokardiografisk vurdering af pulmonal arterietryk og hjerteoutput er en ikke-invasiv og smertefri manøvre. Det er almindeligt anvendt i klinisk praksis, er blevet brugt i felten under hypoxiske forhold og er sikkert for forsøgspersonerne. Hvis den ekkokardiografiske undersøgelse afslører en uventet hjertesygdom, vil forsøgspersonerne blive informeret, og også deres primære læge (PCP) vil blive informeret. Hvis forsøgspersonen ikke har en PCP, oplyser vi om valg af PCP.

   I tilfælde af en unormal fysisk undersøgelse og/eller yderligere unormale laboratorieresultater (inklusive en positiv graviditetstest), vil forsøgspersonerne blive informeret.

2. Lægemiddelbivirkninger og toksiciteter

   En gasblanding beriget med nitrogen vil blive testet. Det forventes, at forsøgspersoner kan lide til en vis grad af akut bjergsyge. Symptomer kan omfatte: hovedpine, svimmelhed, dårlig søvn, dårlig appetit og træthed, der er relateret til hypoxi. Disse symptomer er godt beskrevet hos bjergbestigere og vil ikke kræve afbrydelse af undersøgelsen, medmindre forsøgspersonen anmoder om at forlade undersøgelsen. Desuden er risikoen for akutte bjergsygesymptomer i denne foreslåede model for normobar hypoxi blevet rapporteret at være lavere end hypobarisk hypoxi (simuleret højde). Følgende risici kan også forekomme:

   • Risici forbundet med hypoxi: Alvorlig hypoxæmi (SpO2 ≤ 70%), især med nedsat respirationsfrekvens, kan opstå. Da andelen af ​​indåndet ilt hurtigt kan øges, er der ingen risiko for at udvikle langvarige hypoxihændelser. Hvis SpO2 ≤ 70 % falder i mere end et sammenhængende minut, stoppes nitrogenadministration, og andelen af ​​indåndet oxygen øges til 50 %. Undersøgelsen vil blive stoppet. Symptomer på hypoxi (ørhed, svimmelhed) forsvinder typisk umiddelbart efter tilbagevenden til et normalt SpO2-område. Hvis der er hypoxisymptomer, vil forsøgspersonerne først forlade undersøgelsen, efter at alle symptomer på svimmelhed eller svimmelhed er forsvundet, og hovedpine eller kvalme er fraværende.
   • Akut bjergsyge kan meget sjældent udvikle sig til lungeødem i høj højde (HAPE) eller højhøjde cerebralt ødem (HACE) og ville være tilfældet rapporteret, hvis det enten forekommer i normobaria ved den begrænsede hypoxiske udfordring, vi vil anvende. Selvom HAPE er meget usandsynligt, vil vi sørge for daglig overvågning ved hjælp af ekkokardiografi, klinisk undersøgelse (auskultation for raser og usædvanlig dyspnø i hvile) og pulsoximetri. Hvis HAPE opstår, stopper undersøgelsen, og forsøgspersonen behandles med ilt, indtil symptomerne er forsvundet.
   • HACE er også en meget usandsynlig potentiel risiko i denne undersøgelse. Hvis en forsøgsperson udvikler tegn på ataksi eller ændret mental status, vil de straks blive trukket tilbage fra undersøgelsen. FiO2 vil blive øget til 50%, dexamethason 8 mg IV vil blive administreret, og hovedcomputertomografi (CT) vil blive udført for at udelukke andre meget mere almindelige kilder (f.eks. spontan subaraknoidal blødning) af disse klager. Hvis der ikke konstateres CT-abnormiteter, vil en magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen (MRI) blive opnået for at vurdere for cerebralt ødem og karakteristisk T2-vægtet signalændring i corpus callosum i overensstemmelse med HAPE.

   Enhver forsøgsperson, der oplever bivirkninger, der er tilstrækkelige til at fremskynde for tidlig afslutning af undersøgelsen, vil ikke få lov til at fortsætte i protokollen. Han eller hun vil blive overvåget, indtil vitale tegn normaliseres, og transthorax ekkokardiografi (TTE) viser normal højre hjertefunktion.

3. Apparatets komplikationer/fejl Nitrogengenerator: Hvis nitrogengeneratoren ikke fungerer, vil luften blive beriget med nitrogen fra nitrogentanke. Producenten vil blive kontaktet (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) for at levere en ny nitrogengenerator.
4. Psykosociale (ikke-medicinske) risici Psykosociale risici omfatter langvarig indendørs eksponering og opfattet isolation fra et forsøgspersons daglige rutine, familie og venner. Forsøgspersoner vil have let adgang til deres personlige kommunikationsenheder (f.eks. smartphone til brug af stemme/ sociale medier) i perioder, hvor de ikke aktivt deltager i testprocedurer. Forsøgspersoner kan besøges personligt på studieetagen. Vi forventer ingen andre psykosociale risici for forsøgspersonerne ved deltagelse i denne protokol. Forskerholdet vil til enhver tid opretholde streng fortrolighed, herunder at opbevare alle data i et sikkert, aflåst kabinet med begrænset adgang. Alle prøver vil blive kodet, efter de er opnået, og kodenøglen opbevares i et aflåst skab. Alle elektroniske data vil blive gemt på en Partners krypteret laptop. Prøver givet til parter uden for MGH til analyse vil blive kodet for at bevare fortroligheden.

Overvågning og kvalitetssikring:

På grund af undersøgelsens lille størrelse vurderes det ikke at være nødvendigt med uafhængig overvågning. PI vil selv være ansvarlig for overvågningen af ​​undersøgelsen.

PI og co-I'erne vil være ansvarlige for overvågningen af ​​undersøgelsen. Dr. Lorenzo Berra er hovedforsker, og han er anæstesiolog og intensivist ved MGH og assisterende professor ved Harvard Medical School.

Stop regler

Principal investigator og co-investigators vil udføre gennemgangen og beslutningen om at ændre eller stoppe protokollen. Milde eller moderate uønskede hændelser vil blive præsenteret i statusrapporter ved løbende gennemgange. Protokoludgangskriterier vil være:

• Desaturation: SpO2<70 % i mere end 1 minut reagerer ikke umiddelbart på iltbehandling.
• Brystsmerter med tegn på iskæmi ved elektrokardiografi (EKG) (f.eks. T-bølge-inversioner, ST-segmentændringer).

• Tegn og symptomer på akut lungeødem:

  • Hurtigt fremadskridende, alvorlig åndenød i hvile..
  • Alvorlig dyspnø eller en følelse af kvælning eller drukning på trods af tilbagevenden til normoksi.
  • Hvæsen eller gisp ledsaget af angst, rastløshed eller en følelse af ængstelse.
  • En hoste, der producerer skummende opspyt, der kan være farvet af blod

• Tegn og symptomer på akut cerebralt ødem:

  • akut ataksi eller ændret mental status
  • ethvert fokalt neurologisk underskud.
• Forøgelse i systolisk pulmonalarterietryk på 15 mmHg fra baseline (første trans-ekkokardiografi i omgivende luft)
• Synkope.
• Febersygdom (> 100,4 på to sammenhængende analyser med 1 times mellemrum)
• Forsøgspersonen kan til enhver tid frivilligt trække sig fra undersøgelsen.