Långvarig hypoxisk andning hos friska frivilliga: en säkerhetsstudie (MGH-nitrogen)

Det primära målet med denna forskningsstudie är att bevisa säkerheten hos friska försökspersoner som andas fuktad hypoxisk inandningsgasblandning i 5 dagar.

Den sekundära slutpunkten för vår studie är att beskriva de fysiologiska och biokemiska förändringarna under den 5-dagars hypoxiska perioden och de 2 dagarna efter återgång till normoxi.

De specifika målen är följande:

SYFTE 1: Att tillhandahålla en säker, kontrollerad miljö för långvarig exponering av övervakade friska vuxna för en normobar miljö med låg syrehalt under fem dagar.

SYFTE 2: Att genomföra en sju dagar lång pilotsäkerhetsstudie på tolv friska unga försökspersoner genom att inducera hypoxi med en fuktad normobar gasblandning innehållande syrehalt (O2) så låg som 11 % för att nå en perifer syremättnad (SpO2) mellan 80 %-85 %.

Screeningen kommer att bestå av en fysisk undersökning, 12-avledningselektrokardiogram, hjärtekokardiografi, sicklecellscreeningstest och aktuella (inom 12 veckor efter clearanceundersökning utan ingripande medicinsk behandling) rutinmässiga blod- och urinanalyser.

Kvinnor som använder orala, subdermala eller injicerbara preventivmedel och de som använder andra preventivmedel kan delta. Ett uringraviditetstest kommer att utföras som en del av screeningprocessen för deltagande i studien inte mer än 7 dagar innan studien påbörjas och det kommer att upprepas på dagen för registreringen. Testresultatet kommer att läsas av en kvinnlig personal som kommer att hålla resultatet konfidentiellt. Om en kvinna avböjer att göra ett graviditetstest kommer hon inte att kunna delta.

Rekrytering kommer att ske på tre sätt:

1. Broadcast MGH: Research Studies in Need of Volunteers
2. Registrering i forskningsstudievolontärprogrammet (RSVP) för hälsa vid Massachusetts General Hospital (MGH) och Brigham Women Hospital (BWH)
3. Annonsering vid Partners kliniska prövningar Potentiella försökspersoner kommer att kunna kontakta studieutredare via telefon eller e-post för att verifiera kvalificering enligt inklusions-/exkluderingskriterierna och för att ställa in det första besöket, då studien kommer att förklaras i detalj och de kommer att uppmanas att ge informerat samtycke. Försökspersoner kan kontakta studiens utredare när som helst för att dra sig ur studien. Sekretessen kommer att bevaras i största möjliga utsträckning.

Studien kommer att förklaras för varje volontär i detalj. Undertecknande av ett formulär för informerat samtycke kommer att begäras för deltagande i studien. Volontärer kommer att underteckna det informerade samtycket i början av studien. Studiens huvudutredare (PI) och/eller Co-PI:er för studien kommer att vara tillgängliga för att svara på alla frågor som volontären kan ha. Samtycke kan återkallas när som helst. Utredarna kommer att få tillgång till personlig medicinsk information (PMI) för studieändamål. Det finns ingen randomisering i denna interventionsfysiologiska studie. Alla patienter kommer att få samma procedurer i samma ordning.

Biostatistisk analys:

En avidentifierad kod kommer att tilldelas patienten och registreras i en dedikerad inskrivningslogg. Baslinjestudiens volontärdata (vitala tecken och biokemiska mätningar) kommer att samlas in från MGHs elektroniska medicinska diagram (EPIC). Prospektiv insamling av patientdata kommer att innehålla ett specifikt datablad. Data kommer att uttryckas som medelvärde ± standardavvikelse (SD) eller median/interkvartilintervall (IQR) beroende på vad som är lämpligt.

Provstorlek: detta forskningsprojekt syftar till att studera 12 friska försökspersoner under hela 7-dagarsstudieperioden. För att ta hänsyn till eventuella avhopp och saknade data kommer upp till 18 friska frivilliga att registreras.

Provstorleksberäkning: Detta är en säkerhetsprövning inom sjukhuset med syftet att testa metoder för att återskapa en säker hypoxisk miljö för eventuella framtida studier på patienter med mitokondriell dysfunktion. Även om 2 eller 3 försökspersoner sannolikt skulle räcka för att testa våra metoder för att tillförlitligt leverera fuktat kväve (N2) och (O2) i förutbestämda koncentrationer, kommer denna metod att testas på 12 friska försökspersoner för att reproducera våra metoder och få feedback från frivilliga. För att ta hänsyn till eventuella avhopp kommer upp till 18 friska frivilliga att registreras.

Risk och obehag

1. Komplikationer av kirurgiska och icke-kirurgiska ingrepp etc. Deltagarna i studien kommer att genomgå 3 procedurer under studien: administrering av hypoxisk gas, flebotomi och ekokardiografi.

   • Munskydd.

     1. Klaustrofobi är ett av uteslutningskriterierna. Om en försöksperson utvecklar klaustrofobi kan han/hon lämna rättegången när som helst.
     2. De vanligaste biverkningarna av ansiktsmask är tryckrelaterade, såsom rodnad, irritation över maskens kanter. För att minska eventuell hudirritation och skrubbsår kommer försökspersonerna att använda ett tält under natten och högflödesnäskanyl under dagen till frukost, lunch och middag. Dessutom kommer de att kunna välja om de ska använda högflödesnäskanylen eller ansiktsmasken under dagen när som helst som ett alternativ till ansiktsmasken.
   • Tält. Risker förknippade med användning av tält inkluderar oavsiktlig hypoxi, hyperkarbi och klaustrofobi. Dessa tält tillverkas i MGH-butiken och används rutinmässigt på brännenheten för att upprätthålla förhöjd temperatur (80-90 °F) och befuktning hos kritiskt sjuka patienter. Våra försökspersoner kommer att övervakas kontinuerligt för hypoxi och kliniskt tillstånd för att begränsa risken för oavsiktlig hypoxi eller hyperkarbi. Klaustrofobi kommer att hanteras enligt tidigare beskrivning.
   • Näskanyl och icke-invasiv högflödesfuktad gas. Alla deltagare kommer att bära icke-invasiv högflödesfuktad gas under en del av studieperioden. Till skillnad från masker tolereras näskanylen med högt flöde väl av inlagda patienter och varm fuktad luft lindrar obehag av det höga flödet. För att undvika skavsår kommer vi att inspektera försökspersoners nässlemhinna morgon och kväll.
   • Intravenösa (IV) punkteringar och flebotomi. Risker relaterade till flebotomi inkluderar blåmärken, hematombildning, cellulit, ytlig trombos, blödning och flebit. En IV-sköterska eller en anestesiolog kommer att utföra flebotomi för att minimera patientens obehag.
   • Trans-thorax ekokardiografi. Ekokardiografi kommer att utföras dagligen: Ekokardiografisk bedömning av pulmonell artärtryck och hjärtminutvolym är en icke-invasiv och smärtfri manöver. Det används ofta i klinisk praxis, har använts inom fältet under hypoxiska förhållanden och är säkert för försökspersonerna. Om den ekokardiografiska studien avslöjar någon oväntad hjärtsjukdom kommer försökspersonerna att informeras och även deras primärvårdsläkare (PCP) kommer att informeras. Om försökspersonen inte har en PCP kommer vi att ge information om val av PCP.

   I närvaro av en onormal fysisk undersökning och/eller ytterligare onormala laboratorieresultat (inklusive ett positivt graviditetstest), kommer försökspersonerna att informeras.

2. Läkemedelsbiverkningar och toxicitet

   En gasblandning berikad med kväve kommer att testas. Det förväntas att försökspersoner kan drabbas av en viss grad av akut fjällsjuka. Symtom kan inkludera: huvudvärk, yrsel, dålig sömn, dålig aptit och trötthet som är relaterade till hypoxi. Dessa symtom är väl beskrivna hos bergsklättrare och kommer inte att kräva avbrott i studien, om inte försökspersonen begär att lämna studien. Dessutom, i denna föreslagna modell av normobar hypoxi, har risken för akuta bergssjukesymtom rapporterats vara lägre än hypobarisk hypoxi (simulerad höjd). Följande risker kan också förekomma:

   • Risker förknippade med hypoxi: Allvarlig hypoxemi (SpO2 ≤ 70%), särskilt med minskad andningsfrekvens kan uppstå. Eftersom andelen inandat syre snabbt kan ökas finns det ingen risk för att utveckla långvariga hypoxihändelser. Om SpO2 ≤ 70 % minskar under mer än en sammanhängande minut, kommer kväveadministreringen att avbrytas och andelen inandat syre ökas till 50 %. Studien kommer att stoppas. Symtom på hypoxi (svaghet, yrsel) försvinner vanligtvis omedelbart efter återgång till ett normalt SpO2-intervall. Om hypoxisymtom är närvarande kommer försökspersonerna att lämna studien först efter att alla symtom på yrsel eller yrsel har försvunnit, och huvudvärk eller illamående saknas.
   • Akut bergssjuka kan mycket sällan utvecklas till lungödem på hög höjd (HAPE) eller cerebralt ödem på hög höjd (HACE) och skulle kunna rapporteras om antingen inträffa i normobaria vid den begränsade hypoxiska utmaningen vi kommer att använda. Även om det är mycket osannolikt att HAPE kommer att inträffa, kommer vi att tillhandahålla daglig övervakning genom ekokardiografi, klinisk undersökning (auskultation för raser och ovanlig dyspné i vila) och pulsoximetri. Om HAPE inträffar kommer studien att avbrytas och försökspersonen behandlas med syrgas tills symtomen försvunnit.
   • HACE är också en mycket osannolik potentiell risk i denna studie. Om en patient utvecklar några tecken på ataxi eller förändrad mental status, kommer de omedelbart att dras tillbaka från studien. FiO2 kommer att ökas till 50 %, dexametason 8 mg IV kommer att administreras och huvuddatortomografi (CT) kommer att utföras för att utesluta andra mycket vanligare källor (t.ex. spontan subaraknoidal blödning) av dessa besvär. Om inga CT-avvikelser noteras kommer en magnetisk resonanstomografi av hjärnan (MRT) att erhållas för att bedöma för cerebralt ödem och karakteristisk T2-vägd signalförändring i corpus callosum i överensstämmelse med HAPE.

   Varje försöksperson som upplever biverkningar som är tillräckliga för att avbryta studien i förtid kommer inte att tillåtas fortsätta i protokollet. Han eller hon kommer att övervakas tills vitala tecken normaliseras och transthorax ekokardiografi (TTE) visar normal höger hjärtfunktion.

3. Apparatens komplikationer/fel Kvävegenerator: Om kvävegeneratorn inte fungerar kommer luften att anrikas med kväve från kvävetankar. Tillverkaren kommer att kontaktas (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) för att leverera en ny kvävegenerator.
4. Psykosociala (icke-medicinska) risker Psykosociala risker inkluderar långvarig exponering inomhus och upplevd isolering från en individs dagliga rutin, familj och vänner. Försökspersoner kommer att ha enkel tillgång till sina personliga kommunikationsenheter (t.ex. smart telefon för röst-/sociala medier) under tider då de inte aktivt deltar i testprocedurer. Försökspersoner kan besökas personligen på studievåningen. Vi förutser inga andra psykosociala risker för försökspersonerna från deltagande i detta protokoll. Strikt konfidentialitet kommer att upprätthållas av forskargruppen hela tiden, inklusive att hålla all data i ett säkert, låst skåp med begränsad åtkomst. Alla exemplar kommer att kodas efter att de erhållits och kodnyckeln förvaras i ett låst skåp. All elektronisk data kommer att lagras i en Partners krypterad bärbar dator. Prover som ges till parter utanför MGH för analys kommer att kodas för att upprätthålla konfidentialitet.

Övervakning och kvalitetsförsäkring:

På grund av studiens ringa storlek bedöms ingen oberoende övervakning vara nödvändig. PI kommer själv att ansvara för övervakningen av studien.

PI och co-Is kommer att ansvara för övervakningen av studien. Dr. Lorenzo Berra är huvudutredare och han är anestesiolog och intensivläkare vid MGH och biträdande professor vid Harvard Medical School.

Stoppa regler

Huvudutredaren och medutredarna kommer att utföra granskningen och beslutet om att ändra eller stoppa protokollet. Milda eller måttliga biverkningar kommer att presenteras i lägesrapporter vid fortlöpande granskningar. Utgångskriterier för protokoll kommer att vara:

• Desaturation: SpO2<70 % i mer än 1 minut svarar inte omedelbart på syrgasbehandling.
• Bröstsmärta med tecken på ischemi vid elektrokardiografi (EKG) (t.ex. T-vågsinversioner, ST-segmentförändringar).

• Tecken och symtom på akut lungödem:

  • Snabbt progressiv, svår andnöd i vila..
  • Svår andnöd, eller en känsla av att kvävas eller drunkna trots återgång till normoxi.
  • Väsande andning eller flämtning åtföljd av ångest, rastlöshet eller en känsla av oro.
  • En hosta som producerar skummande sputum som kan vara färgad av blod

• Tecken och symtom på akut cerebralt ödem:

  • akut ataxi eller förändrad mental status
  • något fokalt neurologiskt underskott.
• Ökning av det systoliska lungartärtrycket med 15 mmHg från baslinjen (första transekokardiografi i omgivande luft)
• Synkope.
• Febril sjukdom (> 100,4 på två sammanhängande analyser med 1 timmes mellanrum)
• Försökspersonen kan när som helst frivilligt dra sig ur studien.