Langdurige hypoxische ademhaling bij gezonde vrijwilligers: een veiligheidsonderzoek (MGH-nitrogen)

Het primaire eindpunt van dit onderzoek is het aantonen van de veiligheid bij gezonde proefpersonen die gedurende 5 dagen een bevochtigd hypoxisch inademingsgasmengsel inademen.

Het secundaire eindpunt van onze studie is het beschrijven van de fysiologische en biochemische veranderingen tijdens de 5-daagse hypoxische periode en de 2 dagen na terugkeer naar normoxia.

De specifieke doelstellingen zijn als volgt:

DOEL 1: Een veilige, gecontroleerde setting bieden voor langdurige blootstelling van gecontroleerde gezonde volwassenen aan een normobare, zuurstofarme omgeving gedurende vijf dagen.

DOEL 2: Een zeven dagen durend veiligheidsonderzoek uitvoeren bij twaalf gezonde jonge proefpersonen door hypoxie te induceren met een bevochtigd normobaar gasmengsel met een zuurstofgehalte (O2) van slechts 11% om een ​​perifere zuurstofverzadiging (SpO2) te bereiken tussen 80%-85%.

Screening zal bestaan ​​uit een lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram, cardiale echocardiografie, sikkelcelscreeningtest en huidige (binnen 12 weken na goedkeuringsonderzoek zonder tussenkomst van medische behandeling) routinematige bloed- en urineanalyses.

Vrouwen die orale, subdermale of injecteerbare anticonceptiva gebruiken en vrouwen die andere anticonceptiemiddelen gebruiken, kunnen deelnemen. Een urine-zwangerschapstest zal worden uitgevoerd als onderdeel van het screeningproces voor deelname aan het onderzoek, niet meer dan 7 dagen voor aanvang van het onderzoek en zal worden herhaald op de dag van inschrijving. De testuitslag wordt gelezen door een vrouwelijke medewerker die de uitslag geheim houdt. Als een vrouw weigert een zwangerschapstest te ondergaan, kan ze niet deelnemen.

Werving vindt op drie manieren plaats:

1. Uitzending MGH: Onderzoeksstudies die vrijwilligers nodig hebben
2. Inschrijving in het Research Study Volunteer Program (RSVP) voor de gezondheid van het Massachusetts General Hospital (MGH) en het Brigham Women Hospital (BWH)
3. Adverteren bij de klinische onderzoeken van Partners Potentiële proefpersonen kunnen per telefoon of e-mail contact opnemen met de onderzoekers van het onderzoek om te controleren of ze in aanmerking komen volgens de opname-/uitsluitingscriteria en om het eerste bezoek af te spreken, waarna het onderzoek in detail zal worden uitgelegd en ze zal worden gevraagd om geïnformeerde toestemming te geven. Proefpersonen kunnen op elk moment contact opnemen met de onderzoekers van het onderzoek om zich terug te trekken uit het onderzoek. De vertrouwelijkheid zal in de ruimste mate worden bewaard.

Het onderzoek zal aan elke vrijwilliger in detail worden uitgelegd. Voor deelname aan het onderzoek wordt ondertekening van een formulier voor geïnformeerde toestemming gevraagd. Vrijwilligers ondertekenen de geïnformeerde toestemming aan het begin van het onderzoek. De hoofdonderzoeker (PI) en/of co-PI's van het onderzoek zullen beschikbaar zijn om eventuele vragen van de vrijwilliger te beantwoorden. Toestemming kan te allen tijde worden ingetrokken. De onderzoekers hebben toegang tot persoonlijke medische informatie (PMI) voor studiedoeleinden. Er is geen randomisatie in deze interventionele fysiologische studie. Alle patiënten krijgen dezelfde procedures in dezelfde volgorde.

Biostatistische analyse:

Een geanonimiseerde code wordt aan de patiënt toegewezen en geregistreerd in een speciaal inschrijvingslogboek. De vrijwilligersgegevens van de basislijnstudie (vitale functies en biochemische metingen) zullen worden verzameld uit de MGH elektronische medische kaart (EPIC). Toekomstige verzameling van patiëntgegevens zal een specifiek gegevensblad bevatten. Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelden ± standaarddeviatie (SD) of mediaan/interkwartielafstand (IQR), naargelang het geval.

Steekproefomvang: dit onderzoeksproject is gericht op het bestuderen van 12 gezonde proefpersonen gedurende de volledige studieperiode van 7 dagen. Om rekening te houden met mogelijke uitvallers en ontbrekende gegevens, zullen maximaal 18 gezonde vrijwilligers worden ingeschreven.

Berekening van de steekproefomvang: dit is een veiligheidsonderzoek binnen het ziekenhuis met als doel methoden te testen om een ​​veilige hypoxische omgeving te creëren voor mogelijke toekomstige onderzoeken bij patiënten met mitochondriale disfunctie. Hoewel 2 of 3 proefpersonen waarschijnlijk voldoende zouden zijn om onze methoden te testen om op betrouwbare wijze bevochtigde stikstof (N2) en (O2) in vooraf bepaalde concentraties af te leveren, zal deze methode worden getest bij 12 gezonde proefpersonen om onze methoden te reproduceren en feedback van de vrijwilligers te verkrijgen. Om rekening te houden met mogelijke uitvallers, zullen maximaal 18 gezonde vrijwilligers worden ingeschreven.

Risico en ongemakken

1. Complicaties van chirurgische en niet-chirurgische procedures, enz. Deelnemers aan het onderzoek zullen tijdens het onderzoek 3 procedures ondergaan: toediening van hypoxisch gas, aderlaten en echocardiografie.

   • Gezichtsmasker.

     1. Claustrofobie is een van de uitsluitingscriteria. Als een proefpersoon claustrofobie ontwikkelt, kan hij/zij de proef op elk moment verlaten.
     2. De meest voorkomende bijwerkingen van een gezichtsmasker zijn drukgerelateerd, zoals roodheid, irritatie over de randen van het masker. Om mogelijke huidirritatie en schaafwonden te verminderen, gebruiken proefpersonen 's nachts een tent en overdag een neuscanule met een hoog debiet voor ontbijt, lunch en diner. Bovendien kunnen ze op elk moment kiezen of ze overdag een high-flow neuscanule of het gezichtsmasker willen gebruiken als alternatief voor het gezichtsmasker.
   • Tent. Risico's verbonden aan het gebruik van tenten zijn onbedoelde hypoxie, hypercarbia en claustrofobie. Deze tenten worden gemaakt in de MGH-winkel en worden routinematig gebruikt op de brandwondenunit om een ​​verhoogde temperatuur (80-90 °F) en bevochtiging te handhaven bij ernstig zieke patiënten. Onze proefpersonen zullen continu worden gecontroleerd op hypoxie en klinische toestand om het risico op onbedoelde hypoxie of hypercarbia te beperken. Claustrofobie wordt behandeld zoals eerder beschreven.
   • Neuscanule en niet-invasief bevochtigd gas met hoge stroming. Alle deelnemers zullen gedurende een deel van de studieperiode niet-invasief bevochtigd gas met hoge stroming dragen. In tegenstelling tot maskers, wordt high flow neuscanule goed verdragen door gehospitaliseerde patiënten en warme, bevochtigde lucht verlicht het ongemak van de high flow. Om schaafwonden te voorkomen, inspecteren we 's ochtends en 's avonds het neusslijmvlies van proefpersonen.
   • Intraveneuze (IV) puncties en aderlaten. Risico's in verband met flebotomie zijn onder meer blauwe plekken, hematoomvorming, cellulitis, oppervlakkige trombose, bloedingen en flebitis. Een IV-verpleegkundige of een anesthesioloog voert een aderlating uit om het ongemak van de patiënt tot een minimum te beperken.
   • Transthoracale echocardiografie. Echocardiografie zal dagelijks worden uitgevoerd: Echocardiografische beoordeling van de pulmonale arteriële druk en cardiale output is een niet-invasieve en pijnloze manoeuvre. Het wordt veel gebruikt in de klinische praktijk, is in het veld gebruikt onder hypoxische omstandigheden en is veilig voor de proefpersonen. Als de echocardiografische studie een onverwachte hartaandoening aan het licht brengt, zullen de proefpersonen worden geïnformeerd en zal ook hun huisarts (PCP) worden geïnformeerd. Als de proefpersoon geen PCP heeft, geven we informatie over het kiezen van een PCP.

   Bij een afwijkend lichamelijk onderzoek en/of bijkomend afwijkende laboratoriumuitslag (waaronder een positieve zwangerschapstest) wordt de proefpersoon geïnformeerd.

2. Bijwerkingen en toxiciteiten van geneesmiddelen

   Er wordt een met stikstof verrijkt gasmengsel getest. Er wordt verwacht dat proefpersonen tot op zekere hoogte last kunnen hebben van acute hoogteziekte. Symptomen kunnen zijn: hoofdpijn, duizeligheid, slecht slapen, slechte eetlust en vermoeidheid die verband houden met hypoxie. Deze symptomen zijn goed beschreven bij bergbeklimmers en vereisen geen onderbreking van het onderzoek, tenzij de proefpersoon verzoekt het onderzoek te verlaten. Bovendien is in dit voorgestelde model van normobare hypoxie gemeld dat het risico op acute symptomen van hoogteziekte lager is dan hypobare hypoxie (gesimuleerde hoogte). De volgende risico's kunnen zich ook voordoen:

   • Risico's in verband met hypoxie: Ernstige hypoxemie (SpO2 ≤ 70%), vooral met een verminderde ademhalingsfrequentie, kan het gevolg zijn. Aangezien de fractie van ingeademde zuurstof snel kan worden verhoogd, is er geen risico op het ontwikkelen van langdurige hypoxie-gebeurtenissen. Als de SpO2 ≤ 70% gedurende meer dan één aaneengesloten minuut afneemt, wordt de stikstoftoediening stopgezet en wordt de fractie ingeademde zuurstof verhoogd tot 50%. De studie wordt stopgezet. Symptomen van hypoxie (licht gevoel in het hoofd, duizeligheid) verdwijnen meestal onmiddellijk na terugkeer naar een normaal SpO2-bereik. Als er hypoxiesymptomen aanwezig zijn, verlaten proefpersonen het onderzoek pas nadat alle symptomen van een licht gevoel in het hoofd of duizeligheid zijn verdwenen en hoofdpijn of misselijkheid afwezig is.
   • Acute hoogteziekte kan zeer zelden evolueren naar longoedeem op grote hoogte (HAPE) of hersenoedeem op grote hoogte (HACE) en zou een meldingsplichtig geval zijn als het zich zou voordoen in normobaria bij de beperkte hypoxische uitdaging die we zullen gebruiken. Hoewel HAPE zeer onwaarschijnlijk is, zullen we zorgen voor dagelijkse monitoring door middel van echocardiografie, klinisch onderzoek (auscultatie voor reuzel en ongebruikelijke kortademigheid in rust gevraagd) en pulsoximetrie. Als HAPE optreedt, wordt het onderzoek stopgezet en wordt de proefpersoon met zuurstof behandeld totdat de symptomen zijn verdwenen.
   • HACE is ook een zeer onwaarschijnlijk potentieel risico in deze studie. Als een proefpersoon tekenen van ataxie of een veranderde mentale toestand ontwikkelt, wordt hij onmiddellijk uit het onderzoek teruggetrokken. FiO2 zal worden verhoogd tot 50%, dexamethason 8 mg IV zal worden toegediend en er zal computertomografie (CT) van het hoofd worden uitgevoerd om andere, veel vaker voorkomende bronnen uit te sluiten (bijv. spontane subarachnoïdale bloeding) van deze klachten. Als er geen CT-afwijkingen worden opgemerkt, zal een magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen worden verkregen om te beoordelen op hersenoedeem en karakteristieke T2-gewogen signaalverandering in het corpus callosum in overeenstemming met HAPE.

   Elke proefpersoon die bijwerkingen ervaart die voldoende zijn om voortijdige beëindiging van het onderzoek te veroorzaken, mag het protocol niet voortzetten. Hij of zij zal worden gecontroleerd totdat de vitale functies normaliseren en transthoracale echocardiografie (TTE) een normale rechterhartfunctie laat zien.

3. Complicaties/storingen aan het apparaat Stikstofgenerator: Als de stikstofgenerator niet goed werkt, wordt de lucht verrijkt met stikstof uit stikstoftanks. Er zal contact worden opgenomen met de fabrikant (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) om een ​​nieuwe stikstofgenerator te leveren.
4. Psychosociale (niet-medische) risico's Psychosociale risico's omvatten langdurige blootstelling binnenshuis en waargenomen isolatie van de dagelijkse routine van een proefpersoon, familie en vrienden. Proefpersonen hebben gemakkelijk toegang tot hun persoonlijke communicatieapparatuur (bijv. smartphone voor gebruik van spraak/sociale media) in tijden dat ze niet actief deelnemen aan testprocedures. Proefpersonen kunnen persoonlijk op de studievloer worden bezocht. We verwachten geen andere psychosociale risico's voor de proefpersonen door deelname aan dit protocol. Het onderzoeksteam zal te allen tijde strikte vertrouwelijkheid handhaven, inclusief het bewaren van alle gegevens in een veilige, afgesloten kast met beperkte toegang. Alle monsters worden gecodeerd nadat ze zijn verkregen en de codesleutel wordt in een afgesloten kast bewaard. Alle elektronische gegevens worden opgeslagen in een gecodeerde laptop van Partners. Monsters die voor analyse aan partijen buiten MGH worden gegeven, worden gecodeerd om de vertrouwelijkheid te waarborgen.

Monitoring en kwaliteitsborging:

Vanwege de kleine omvang van het onderzoek wordt onafhankelijke monitoring niet nodig geacht. De PI zal zelf verantwoordelijk zijn voor de monitoring van het onderzoek.

De PI en co-I's zullen verantwoordelijk zijn voor de monitoring van het onderzoek. Dr. Lorenzo Berra is de hoofdonderzoeker en hij is anesthesioloog en intensivist bij MGH en assistent-professor aan de Harvard Medical School.

Regels stoppen

De hoofdonderzoeker en medeonderzoekers voeren de beoordeling en beslissing uit over het wijzigen of stopzetten van het protocol. Milde of matige bijwerkingen zullen worden gepresenteerd in voortgangsrapporten bij doorlopende beoordelingen. Criteria voor het afsluiten van het protocol zijn:

• Desaturatie: SpO2<70% gedurende meer dan 1 minuut niet onmiddellijk reagerend op zuurstoftherapie.
• Pijn op de borst met bewijs van ischemie op elektrocardiografie (EKG) (bijv. T-golfinversies, ST-segmentveranderingen).

• Tekenen en symptomen van acuut longoedeem:

  • Snel voortschrijdend, ernstige kortademigheid in rust.
  • Ernstige kortademigheid, of een gevoel van verstikking of verdrinking ondanks terugkeer naar normoxia.
  • Piepende ademhaling of hijgen gepaard met angst, rusteloosheid of een gevoel van angst.
  • Een hoest die schuimig sputum produceert dat kan worden getint met bloed

• Tekenen en symptomen van acuut hersenoedeem:

  • acute ataxie of veranderde mentale toestand
  • elk focaal neurologisch tekort.
• Verhoging van de systolische pulmonale arteriële druk van 15 mmHg vanaf de basislijn (eerste trans-echocardiografie in omgevingslucht)
• Syncope.
• Koortsziekte (> 100,4 op twee aaneengesloten assays met een tussenpoos van 1 uur)
• De proefpersoon kan zich op elk moment vrijwillig terugtrekken uit het onderzoek.