Pitkäaikainen hypoksinen hengitys terveillä vapaaehtoisilla: turvallisuustutkimus (MGH-nitrogen)

Tämän tutkimustutkimuksen ensisijainen päätepiste on turvallisuuden osoittaminen terveillä koehenkilöillä, jotka hengittävät kostutettua hypoksista sisäänhengityskaasuseosta 5 päivän ajan.

Tutkimuksemme toissijainen päätepiste on kuvata fysiologisia ja biokemiallisia muutoksia 5 päivän hypoksiajakson aikana ja 2 päivää normoksiaan palaamisen jälkeen.

Tarkat tavoitteet ovat seuraavat:

TAVOITE 1: Tarjoaa turvallinen, kontrolloitu ympäristö tarkkailtujen terveiden aikuisten pitkäaikaiselle altistumiselle normobaariselle, vähän happipitoiselle ympäristölle viiden päivän ajan.

TAVOITE 2: Suorittaa seitsemän päivää kestävä pilottiturvallisuustutkimus kahdellatoista terveellä nuorella koehenkilöllä indusoimalla hypoksia kostutetulla normobaarisella kaasuseoksella, joka sisältää happea (O2) vain 11 %, jotta saavutetaan perifeerinen happisaturaatio (SpO2) välillä 80-85 %.

Seulonta koostuu fyysisestä tutkimuksesta, 12-kytkentäisestä EKG:sta, sydämen kaikututkimuksesta, sirppisoluseulontatestistä ja nykyisestä (12 viikon sisällä puhdistumatutkimuksesta ilman väliin tulevaa lääketieteellistä hoitoa) rutiininomaisista veri- ja virtsaanalyyseistä.

Naiset, jotka käyttävät suun kautta otettavia, ihonalaisia ​​tai injektoivia ehkäisyvälineitä sekä muita ehkäisymenetelmiä, voivat osallistua. Virtsan raskaustesti tehdään osana tutkimukseen osallistumisen seulontaprosessia enintään 7 päivää ennen tutkimuksen aloittamista ja se toistetaan ilmoittautumispäivänä. Testituloksen lukee naispuolinen henkilökunnan jäsen, joka pitää tulokset luottamuksellisina. Jos nainen kieltäytyy tekemästä raskaustestiä, hän ei voi osallistua.

Rekrytointi tapahtuu kolmella tavalla:

1. Broadcast MGH: Tutkimustutkimukset, jotka tarvitsevat vapaaehtoisia
2. Ilmoittautuminen Massachusettsin yleissairaalan (MGH) ja Brigham Women Hospitalin (BWH) Health Research Study Volunteer Program (RSVP) -ohjelmaan
3. Mainostaminen Partnersin kliinisissä tutkimuksissa Potentiaaliset tutkimushenkilöt voivat ottaa yhteyttä tutkimuksen tutkijoihin puhelimitse tai sähköpostitse varmistaakseen kelpoisuuden osallistumis-/poissulkemiskriteerien mukaan ja sopiakseen ensimmäisen käynnin, jolloin tutkimuksesta kerrotaan yksityiskohtaisesti ja pyydetään antamaan tietoinen suostumus. Koehenkilöt voivat milloin tahansa ottaa yhteyttä tutkimuksen tutkijoihin vetäytyäkseen tutkimuksesta. Luottamuksellisuus säilytetään mahdollisimman laajasti.

Tutkimus selitetään jokaiselle vapaaehtoiselle yksityiskohtaisesti. Tutkimukseen osallistuminen edellyttää tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista. Vapaaehtoiset allekirjoittavat tietoisen suostumuksen tutkimuksen alussa. Tutkimuksen päätutkija (PI) ja/tai tutkimuskumppanit ovat käytettävissä vastaamaan kaikkiin vapaaehtoisen kysymyksiin. Suostumus voidaan peruuttaa milloin tahansa. Tutkijat pääsevät henkilökohtaisiin lääketieteellisiin tietoihin (PMI) tutkimustarkoituksiin. Tässä interventiofysiologisessa tutkimuksessa ei ole satunnaistamista. Kaikki potilaat saavat samat toimenpiteet samassa järjestyksessä.

Biostatistinen analyysi:

Potilaalle määritetään tunnistamaton koodi ja se rekisteröidään erityiseen rekisteröintilokiin. Perustutkimuksen vapaaehtoisen tiedot (elintoiminnot ja biokemialliset mittaukset) kerätään MGH:n sähköisestä lääketieteellisestä kaaviosta (EPIC). Potilastietojen tulevaan keräämiseen sisältyy erityinen tietolomake. Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvoina ± keskihajonta (SD) tai mediaani/interkvartiilialue (IQR).

Otoskoko: Tutkimusprojektin tavoitteena on tutkia 12 tervettä henkilöä koko 7 päivän tutkimusjakson ajan. Mahdollisten keskeytysten ja puuttuvien tietojen huomioon ottamiseksi otetaan mukaan jopa 18 tervettä vapaaehtoista.

Otoskoon laskenta: Tämä on sairaalan sisäinen turvallisuustutkimus, jonka tarkoituksena on testata menetelmiä turvallisen hypoksisen ympäristön luomiseksi uudelleen mahdollisia tulevia tutkimuksia varten potilailla, joilla on mitokondrioiden toimintahäiriö. Vaikka 2 tai 3 koehenkilöä todennäköisesti riittäisi testaamaan menetelmiämme kostutetun typen (N2) ja (O2) luotettavaan toimittamiseen ennalta määrätyissä pitoisuuksissa, tätä menetelmää testataan 12 terveellä koehenkilöllä menetelmiemme toistamiseksi ja palautteen saamiseksi vapaaehtoisilta. Mahdollisten keskeytysten huomioon ottamiseksi otetaan mukaan jopa 18 tervettä vapaaehtoista.

Riskit ja epämukavuudet

1. Kirurgisten ja ei-kirurgisten toimenpiteiden komplikaatiot jne. Tutkimukseen osallistujille suoritetaan tutkimuksen aikana 3 toimenpidettä: hypoksisen kaasun anto, flebotomia ja kaikukardiografia.

   • Hengityssuojain.

     1. Klaustrofobia on yksi poissulkemiskriteereistä. Jos tutkittavalle kehittyy klaustrofobia, hän voi poistua kokeesta milloin tahansa.
     2. Kasvomaskin yleisimmät sivuvaikutukset liittyvät paineeseen, kuten punoitus, ärsytys maskin reunoilla. Mahdollisen ihoärsytyksen ja hankausten vähentämiseksi koehenkilöt käyttävät telttaa yöllä ja korkeavirtaus nenäkanyylia päivällä aamiaisella, lounaalla ja illallisella. Lisäksi he voivat milloin tahansa valita, käyttävätkö nenänaamion vaihtoehtona korkeavirtauskanyyliä vai kasvomaskia päiväsaikaan.
   • Teltta. Telttojen käyttöön liittyviä riskejä ovat tahaton hypoksia, hyperkarbia ja klaustrofobia. Nämä teltat valmistetaan MGH-liikkeessä, ja niitä käytetään rutiininomaisesti polttoyksikössä ylläpitämään kohonnutta lämpötilaa (80-90 °F) ja kosteutta kriittisesti sairailla potilailla. Tutkittaviamme seurataan jatkuvasti hypoksian ja kliinisen tilan varalta tahattoman hypoksian tai hyperkarbian riskin rajoittamiseksi. Klaustrofobiaa käsitellään edellä kuvatulla tavalla.
   • Nenäkanyyli ja ei-invasiivinen korkeavirtauksinen kostutettu kaasu. Kaikki osallistujat käyttävät ei-invasiivista korkeavirtauksellista kostutettua kaasua osan tutkimusjakson ajan. Toisin kuin maskit, korkeavirtaus nenäkanyyli on hyvin siedetty sairaalahoidossa olevilla potilailla ja lämmin kostutettu ilma lievittää suuren virtauksen aiheuttamaa epämukavuutta. Hiertymien välttämiseksi tarkastamme koehenkilöiden nenän limakalvot aamulla ja illalla.
   • Laskimonsisäiset (IV) punktiot ja flebotomia. Flebotomiaan liittyviä riskejä ovat mustelmat, hematooman muodostuminen, selluliitti, pinnallinen tromboosi, verenvuoto ja flebiitti. IV-sairaanhoitaja tai anestesiologi suorittaa flebotomian kohteen epämukavuuden minimoimiseksi.
   • Trans-thorakaalinen kaikututkimus. Ekokardiografia suoritetaan päivittäin: Keuhkovaltimon paineen ja sydämen minuuttitilavuuden kaikututkimus on ei-invasiivinen ja kivuton toimenpide. Sitä käytetään yleisesti kliinisessä käytännössä, sitä on käytetty kentällä hypoksisissa olosuhteissa ja se on turvallinen tutkimushenkilöille. Jos sydämen kaikututkimus paljastaa odottamattoman sydänsairauden, koehenkilöille ja myös heidän perusterveydenhuollon lääkärilleen (PCP) ilmoitetaan asiasta. Jos tutkittavalla ei ole PCP:tä, annamme tietoa PCP:n valinnasta.

   Poikkeavien fyysisten tutkimusten ja/tai muiden epänormaalien laboratoriotulosten (mukaan lukien positiivinen raskaustesti) esiintyessä koehenkilöille ilmoitetaan asiasta.

2. Lääkkeiden sivuvaikutukset ja toksisuus

   Testataan typellä rikastettu kaasuseos. On odotettavissa, että koehenkilöt voivat kärsiä tietyssä määrin akuutista vuoristotaudista. Oireita voivat olla: päänsärky, huimaus, huono uni, huono ruokahalu ja väsymys, jotka liittyvät hypoksiaan. Nämä oireet ovat hyvin kuvattu vuorikiipeilijöillä, eivätkä ne vaadi tutkimuksen keskeyttämistä, ellei koehenkilö pyydä tutkimuksesta lopettamista. Lisäksi tässä ehdotetussa normobaarisen hypoksian mallissa akuutin vuoristotaudin oireiden riskin on raportoitu olevan pienempi kuin hypobaarisen hypoksian (simuloitu korkeus). Myös seuraavat riskit voivat ilmetä:

   • Hypoksiaan liittyvät riskit: Seurauksena voi olla vaikea hypoksemia (SpO2 ≤ 70 %), erityisesti hengitystiheyden heikkeneminen. Koska sisäänhengitetyn hapen osuutta voidaan nopeasti lisätä, ei ole vaaraa pitkittyneiden hypoksiatapahtumien kehittymisestä. Jos SpO2 ≤ 70 % laskee yli yhden jatkuvan minuutin ajan, typen antaminen lopetetaan ja sisäänhengitetyn hapen osuus nostetaan 50 prosenttiin. Tutkimus keskeytetään. Hypoksian oireet (pyörrytys, huimaus) häviävät tyypillisesti välittömästi, kun SpO2-arvo palaa normaalille alueelle. Jos hypoksian oireita esiintyy, koehenkilöt poistuvat tutkimuksesta vasta, kun kaikki pyörrytyksen tai huimauksen oireet ovat hävinneet ja päänsärkyä tai pahoinvointia ei ole.
   • Akuutti vuoristotauti voi hyvin harvoin edetä korkean merenpinnan keuhkopöhönä (HAPE) tai korkean merenpinnan aivoturvotukseen (HACE), ja olisi raportoitava tapaus, jos joko esiintyisi normobariassa rajoitetun hypoksisen altistuksen yhteydessä, jota käytämme. Vaikka HAPE:n esiintyminen on erittäin epätodennäköistä, tarjoamme päivittäisen seurannan kaikukardiografialla, kliinisillä tutkimuksilla (pyydetty kuuntelu kohinan ja epätavallisen hengenahdistuksen varalta levossa) ja pulssioksimetrialla. Jos HAPE esiintyy, tutkimus keskeytetään ja kohdetta hoidetaan hapella, kunnes oireet häviävät.
   • HACE on myös erittäin epätodennäköinen mahdollinen riski tässä tutkimuksessa. Jos koehenkilölle kehittyy todisteita ataksiasta tai muuttuneesta mielentilasta, hänet poistetaan välittömästi tutkimuksesta. FiO2 nostetaan 50 %:iin, deksametasoni 8 mg IV annetaan ja pään tietokonetomografia (CT) tehdään muiden paljon yleisempien lähteiden (esim. spontaani subarachnoidaalinen verenvuoto) näistä vaivoista. Jos TT-poikkeavuuksia ei havaita, aivojen magneettikuvaus (MRI) otetaan aivoturvotuksen ja tyypillisen T2-painotetun signaalin muutoksen arvioimiseksi corpus callosumissa HAPE:n kanssa.

   Mitään tutkimushenkilöä, joka kokee sivuvaikutuksia, jotka ovat riittäviä aiheuttamaan tutkimuksen ennenaikaisen lopettamisen, ei anneta jatkaa tutkimussuunnitelmassa. Häntä seurataan, kunnes elintoiminnot normalisoituvat ja transthoracic echokardiografia (TTE) osoittaa normaalin oikean sydämen toiminnan.

3. Laitteen komplikaatiot/häiriöt Typpigeneraattori: Jos typpigeneraattorissa on toimintahäiriö, ilma rikastuu typellä typpisäiliöistä. Valmistajaan otetaan yhteyttä (Higher Peak LLC, Winchester, Massachusetts (MA) 01890) uuden typpigeneraattorin toimittamiseksi.
4. Psykososiaaliset (ei-lääketieteelliset) riskit Psykososiaalisia riskejä ovat pitkäaikainen altistuminen sisätiloissa ja koettu eristäytyminen potilaan päivittäisestä rutiinista, perheestä ja ystävistä. Tutkittavat pääsevät helposti käsiksi henkilökohtaisiin viestintälaitteisiinsa (esim. älypuhelin puhe/sosiaalisen median käyttöön) silloin, kun he eivät osallistu aktiivisesti testausmenettelyihin. Aiheisiin voi tutustua henkilökohtaisesti työhuoneessa. Emme ennakoi muita psykososiaalisia riskejä tutkimushenkilöille osallistumisesta tähän protokollaan. Tutkimusryhmä ylläpitää tiukkaa luottamuksellisuutta aina, mukaan lukien kaikkien tietojen säilyttäminen suojatussa, lukitussa kaapissa, johon on rajoitettu pääsy. Kaikki näytteet koodataan sen jälkeen, kun ne on saatu ja koodiavain säilytetty lukitussa kaapissa. Kaikki sähköiset tiedot tallennetaan Partnersin salattuun kannettavaan tietokoneeseen. MGH:n ulkopuolisille osapuolille analyysiä varten annetut näytteet koodataan luottamuksellisuuden säilyttämiseksi.

Valvonta ja laatuvakuutus:

Tutkimuksen pienen koon vuoksi riippumatonta seurantaa ei pidetä tarpeellisena. PI itse vastaa tutkimuksen seurannasta.

PI ja rinnakkaisjohtajat vastaavat tutkimuksen seurannasta. Dr. Lorenzo Berra on johtava tutkija ja hän on anestesiologi ja intensivisti MGH:ssa ja apulaisprofessori Harvard Medical Schoolissa.

Pysäytyssäännöt

Päätutkija ja apututkijat suorittavat tarkastelun ja päätöksen pöytäkirjan muuttamisesta tai lopettamisesta. Lievät tai kohtalaiset haittatapahtumat esitetään edistymisraporteissa jatkuvien arvioiden yhteydessä. Protokollasta poistumiskriteerit ovat:

• Desaturaatio: SpO2<70 % yli 1 minuutin ajan, ei heti reagoi happihoitoon.
• Rintakipu, johon liittyy iskemian merkkejä elektrokardiografiassa (EKG) (esim. T-aallon inversiot, ST-segmentin muutokset).

• Akuutin keuhkopöhön merkit ja oireet:

  • Nopeasti etenevä, vaikea hengenahdistus levossa..
  • Vaikea hengenahdistus tai tukehtumis- tai hukkumistunne normoksian palaamisesta huolimatta.
  • Hengityksen vinkuminen tai haukkuminen, johon liittyy ahdistusta, levottomuutta tai pelon tunnetta.
  • Yskä, joka tuottaa vaahtoavaa ysköstä, joka voi olla veren väristä

• Akuutin aivoturvotuksen merkit ja oireet:

  • akuutti ataksia tai muuttunut henkinen tila
  • mikä tahansa fokaalinen neurologinen puute.
• Systolisen keuhkovaltimon paineen nousu 15 mmHg lähtötasosta (ensimmäinen transekokardiografia ulkoilmassa)
• Pyörtyminen.
• Kuumesairaus (> 100,4 kahdessa vierekkäisessä määrityksessä 1 tunnin välein)
• Tutkittava voi vapaaehtoisesti vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa.