丙戊酸脑室内 (ICV) 给药在颞叶癫痫发作受试者中的剂量范围试验研究

纳入标准：

1. 受试者年龄在 18 至 65 岁之间。
2. 受试者没有凝血障碍、心室解剖畸变或脑重量异常低或体积明显减少等，并被批准进行手术。
3. 对象在 5 岁后发作癫痫，5 岁前大脑发育正常，并且通过测试或功能评估具有全面 IQ > 70。
4. 受试者的脑容量未被放射科医师阅读 MRI 扫描结果或治疗临床医生（神经外科医生）检查 MRI 扫描结果发现因萎缩而异常小。
5. 根据国际抗癫痫联盟 (ILAE) 癫痫发作分类 (1981) 的定义，受试者已确诊癫痫至少 1 年，诊断为颞叶起病的局灶性癫痫发作，伴有或不伴有继发性全身性癫痫发作。
6. 根据调查员的意见，受试者有致残性癫痫发作。 失能是指癫痫发作严重到足以造成伤害，或严重损害就业、社会心理教育和行动能力等领域的功能能力。
7. 受试者接受过脑部 CT 或 MRI 检查以排除进行性结构性病变。
8. 受试者在过去 3 年内接受过与部分性发作一致的脑电图或视频脑电图或侵入性监测（正常的发作间期脑电图与部分性发作一致）
9. 受试者之前至少有 3 次单独或联合使用 AED 失败。
10. 受试者正在服用目前批准的 AED 药物（但未服用丙戊酸盐或双丙戊酸钠），并且在筛选前 1 个月一直采用稳定的给药方案。
11. 受试者已完成所有必要的调查以满足 PI，即非侵入性疗法不太可能取得令人满意的成功。
12. 在知情同意之前的 3 个月内，平均每月有 4 次或更多次有临床意义的颞叶局灶性癫痫发作，伴有或不伴有继发性全身性发作。 只有具有客观可见表现的癫痫发作才应计算在内。 受试者在入组前 3 个月内发作少于 2 次的时间不应超过 30 天。 如果癫痫发作已知或通过影像学和癫痫发作定位确定，则海马起源的癫痫发作是首选。
13. 受试者的癫痫发作是独特的、刻板印象的事件，在研究者看来，受试者或护理人员可以可靠地计算这些事件。
14. 受试者具有足以进行评估的听力、视力和身体能力，无论是否使用矫正辅助工具，包括在研究随访期间保持癫痫发作和用药日记。
15. 受试者了解研究程序，并根据机构和当地监管要求自愿提供签署的知情同意书。
16. 一年以上难治。
17. 需要精通英语或研究注册国家/地区的母语才能完成神经心理学测试。
18. 可以合理地预期对象会单独或在​​有能力的个人的协助下保存癫痫发作日记。
19. 有生育能力的女性必须使用医学上可接受的避孕方法，并且在筛选时收集的尿液或血液样本的 β-人绒毛膜生长激素 (β-HCG) 妊娠试验结果为阴性。

非生育能力被定义为自过去 1 年以来绝经后或进行过子宫切除术或双侧卵巢切除术或手术绝育的任何女性。

医学上接受的节育形式包括：

1. 宫内节育器放置至少 3 个月
2. 适当的屏障方法（例如，隔膜和泡沫），或口服避孕药与另一种方法（例如，杀精子霜）相结合。 仅口服避孕药不足以完成这项研究。

如果服用可降低血清激素水平的肝诱导 AED（苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、奥卡西平、托吡酯、唑尼沙胺、卢非酰胺、拉考沙胺），则口服避孕药的最低剂量必须相当于每天 50 微克乙炔雌二醇。

排除标准：

1. 受试者患有癫痫以外的任何重大神经系统疾病。
2. 受试者在筛选前 12 个月内有无法计数的重复性癫痫发作史。
3. 受试者有假性癫痫发作或继发于非法药物或酒精使用、肿瘤、活动性中枢神经系统感染、脱髓鞘疾病、退行性神经系统疾病、进行性中枢神经系统疾病或代谢性疾病的癫痫发作。
4. 受试者在前一年被诊断出患有部分运动性、主要是全身性癫痫发作，或者被诊断出患有心因性或非癫痫性癫痫发作。
5. 受试者在筛选前一年内患有苯二氮卓类药物和苯妥英钠难治性癫痫持续状态
6. 受试者目前正在服用抗精神病药来控制行为。
7. 受试者正在服用预定剂量的苯二氮卓类药物或在筛选前的 3 个月内需要每月使用苯二氮卓类药物超过 4 次以控制癫痫发作。 一次使用定义为在 24 小时内服用最多 3 剂。
8. 受试者目前植入了激活的 DBS 或 RNS 装置，用于治疗神经或精神疾病。
9. 受试者有 VNS 并且 VNS 刺激参数不稳定。 稳定应定义为刺激参数在过去 4 个月内发生了变化，或者患者/指定人员能够在同一时间段内报告“磁刷”。
10. 受试者目前正在服用口服丙戊酸或双丙戊酸钠。
11. 受试者患有难治性运动性癫痫发作。
12. 受试者在过去一年内一天内发作超过 10 次或一个月内发作超过 300 次。
13. 对象已知对丙戊酸、双丙戊酸钠、Epilim 或 Depacon 过敏。
14. 受试者患有不稳定的抑郁症，正在接受一种以上的抗抑郁药物治疗，或者在过去 2 年内有任何重大精神疾病（包括精神病、重度抑郁症、双相情感障碍和自杀未遂）符合 DSM-IV 标准的当前证据或病史五年内。 还排除了具有发作后精神病史或停用 AED 继发的精神病或抑郁症的受试者。
15. 受试者在过去 5 年内曾酗酒或滥用药物。
16. 受试者患有不受控制的 I 型或 II 型糖尿病、高凝状态。 根据研究者的评估，如 HbA1C <8% 所证明的控制糖尿病患者 > 12 个月可以包括在研究中。
17. 受试者有充血性心力衰竭、临床显着外周水肿或血细胞比容 <30% 的贫血的病史或证据。
18. 受试者的肝功能测试天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 在筛选时≥正常上限的 3 倍，或有临床意义的肾脏疾病或功能不全。
19. 受试者的血小板计数升高（临床上显着的血小板增多症）或减少（< 175/μL）。 受试者在植入导管和泵的前一周和后一周内不应服用阿司匹林或非甾体类抗炎药。
20. 受试者的凝血酶原时间或 INR（> 14 秒）或部分凝血活酶时间（> 50 秒）异常。
21. 在仰卧位 3 分钟后，受试者的收缩压 < 90 或 > 180 或脉搏超出每分钟 50-100 次的范围。
22. 受试者在筛选前 3 年内患过癌症，但皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌以及乳腺癌或宫颈原位癌除外。
23. 受试者正在服用慢性抗凝剂，或者研究者认为受试者出于任何原因不适合进行颅骨手术。
24. 受试者已知感染 HIV 或已知或疑似朊病毒病。
25. 受试者已知对药物或赋形剂过敏。
26. 主题是母乳喂养。
27. 研究者认为，受试者有临床意义或不稳定的医疗状况（包括酒精和/或药物滥用）或进行性中枢神经系统疾病