En dosvarierande pilotstudie för intracerebroventrikulär (ICV) leverans av valproat hos patienter med temporala anfall

Inklusionskriterier:

1. Ämnet är 18 till 65 år gammalt.
2. Försökspersonen har inte koagulopati, ventrikulär anatomisk distorsion eller onormalt låg hjärnvikt eller betydande volymförlust etc. och är godkänd för operation.
3. Försökspersonen hade epilepsi efter 5 års ålder, hade normal hjärnutveckling upp till 5 års ålder och har fullskala IQ > 70 genom testning eller funktionsbedömning.
4. Försökspersonen har hjärnvolym som inte noteras vara onormalt liten på grund av atrofi av antingen radiologens läsning på MR-undersökningen eller den behandlande läkaren (neurokirurgen) genomgång av MR-undersökningen.
5. Försökspersonen har haft bekräftad epilepsi i minst 1 år, med diagnos av fokala anfall med debut i tinningloben, med eller utan sekundärt generaliserade anfall, enligt definitionen i International League Against Epilepsy (ILAE) Classification of Epileptic Seizure (1981).
6. Enligt utredarens uppfattning har försökspersonen invalidiserande anfall. Funktionsnedsättning avser anfall som är tillräckligt allvarliga för att orsaka skador, eller som avsevärt försämrar funktionsförmågan inom områden inklusive sysselsättning, psykosocial utbildning och rörlighet.
7. Försökspersonen har genomgått en CT eller MRT av hjärnan för att utesluta progressiva strukturella lesioner.
8. Försökspersonen har haft ett EEG- eller video-EEG eller invasiv övervakning under de senaste 3 åren som överensstämmer med partiella anfall (ett normalt interiktalt EEG är förenligt med partiella anfall)
9. Försökspersonen har tidigare misslyckats med minst 3 AED:er vid engångs- eller kombinationsanvändning.
10. Försökspersonen tar för närvarande godkänd(a) AED-läkemedel (men är inte på valproat eller divalproexnatrium) och har haft en stabil doseringsregim i 1 månad före screening.
11. Försökspersonen har slutfört alla undersökningar som krävs för att tillfredsställa PI att icke-invasiva terapier sannolikt inte kommer att vara tillfredsställande framgångsrika.
12. Under de 3 månaderna före informerat samtycke i genomsnitt fyra eller fler kliniskt signifikanta fokala anfall med temporallobsdebut, med eller utan sekundär generalisering, per månad. Endast anfall med objektivt synliga yttringar ska räknas. Försökspersonen bör inte ha längre period än 30 dagar under de 3 månaderna före inskrivningen med mindre än 2 anfall. Anfall av hippocampus-ursprung är att föredra om anfallsursprunget är känt eller bestämt från bildbehandling och anfallslokalisering.
13. Försökspersonen har anfall som är distinkta, stereotypa händelser som kan räknas tillförlitligt, enligt utredarens åsikt, av försökspersonen eller vårdgivaren.
14. Försökspersonen har hörsel, syn och fysiska förmågor som är tillräckliga för att utföra bedömningar, med eller utan korrigerande hjälpmedel, inklusive att föra en anfalls- och medicindagbok under studieuppföljningen.
15. Försökspersonen förstår studieprocedurer och har frivilligt lämnat undertecknat, informerat samtycke i enlighet med institutionella och lokala regulatoriska krav.
16. Medicinskt refraktär i mer än ett år.
17. Behöver vara läskunniga på engelska eller modersmålet i det land där studien registreras för att genomföra neuropsykologiska tester.
18. Patienten kan rimligen förväntas föra en anfallsdagbok ensam eller med hjälp av en kompetent person.
19. Kvinnor i fertil ålder måste använda en medicinskt accepterad preventivmetod och ha ett negativt kvalitativt β-humant koriontillväxthormon (β-HCG) graviditetstestresultat från ett urin- eller blodprov som tagits vid screening.

Icke-fertil ålder definieras som varje kvinna som är postmenopausal sedan det senaste året eller har genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller är kirurgiskt steriliserad.

Medicinskt accepterade former av preventivmedel inkluderar:

1. Intrauterin enhet på plats i minst 3 månader
2. Lämpliga barriärmetoder (t.ex. diafragma och skum), eller ett oralt preventivmedel i kombination med en annan metod (t.ex. spermiedödande kräm). Enbart ett oralt preventivmedel anses inte vara lämpligt för denna studie.

Om man använder leverinducerande AED som kan sänka serumhormonnivåerna (fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin, oxkarbazepin, topiramat, zonisamid, rufinamid, lakosamid) måste ett oralt preventivmedel ha en minsta dos motsvarande 50 µg dagligen av etinylradio.

Exklusions kriterier:

1. Personen har någon signifikant neurologisk sjukdom förutom epilepsi.
2. Försökspersonen har tidigare, inom 12 månader före screening, av upprepade anfall som inte kan räknas.
3. Personen har pseudoseanfall eller anfall sekundära till olaglig drog- eller alkoholanvändning, neoplasi, aktiv CNS-infektion, demyeliniserande sjukdom, degenerativ neurologisk sjukdom, progressiv sjukdom i centrala nervsystemet eller metabolisk sjukdom.
4. Personen har diagnostiserats med partiella motoriska, främst generaliserade anfall eller har diagnostiserats med psykogena eller icke-epileptiska anfall under det föregående året.
5. Personen har haft status epilepticus refraktär mot bensodiazepiner och fenytoin inom ett år före screening
6. Försökspersonen tar för närvarande neuroleptika för beteendekontroll.
7. Personen tar schemalagda doser av bensodiazepiner eller har under de tre månaderna före screening behövt använda bensodiazepiner mer än 4 gånger per månad för att kontrollera anfall. En användning definieras som att ta upp till 3 doser under en 24-timmarsperiod.
8. Patienten är för närvarande implanterad med en aktiverad DBS, eller RNS-enhet som används för behandling av ett neurologiskt eller psykiatriskt tillstånd.
9. Försökspersonen har VNS och VNS-stimuleringsparametrarna är inte stabila. Stabil ska definieras så att stimuleringsparametrarna har ändrats under de senaste 4 månaderna eller att patienten/designern kan rapportera "magnetsvep" under samma tidsperiod.
10. Personen tar för närvarande oral valproinsyra eller natriumdivalproex.
11. Personen har refraktära motoriska anfall.
12. Personen har haft mer än 10 anfall på en dag eller mer än 300 anfall under en månad under det senaste året.
13. Personen har känd allergi mot valproinsyra, divalproexnatrium, Epilim eller Depacon.
14. Personen har instabil depression som behandlas med mer än 1 antidepressiv medicin, eller har aktuella bevis på eller historia inom de senaste 2 åren av DSM-IV-kriterier för någon större psykiatrisk störning inklusive psykos, allvarlig depression, bipolär sjukdom och tidigare självmordsförsök inom fem år. Undantagna är också försökspersoner med en historia av postiktal psykos eller psykos eller depression sekundärt till en avbruten AED.
15. Personen har haft alkohol- eller drogmissbruk under de senaste 5 åren.
16. Personen har okontrollerad diabetes typ I eller typ II, hyperkoagulerbarhet. Kontrollerade diabetiker i >12 månader, vilket framgår av HbA1C <8 %, kan inkluderas i studien baserat på utredarnas bedömning.
17. Försökspersonen har tidigare eller tecken på kronisk hjärtsvikt, kliniskt signifikant perifert ödem eller anemi med en hematokrit <30 %.
18. Försökspersonen har leverfunktionstester aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) vid screening ≥ 3 gånger den övre gränsen för normal eller kliniskt signifikant njursjukdom eller insufficiens.
19. Patienten har förhöjt (kliniskt signifikant trombocytos) eller minskat (< 175/μL) trombocytantal. Försökspersoner ska inte ta aspirin eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel under veckan före och veckan efter implantation av kateter och pump.
20. Personen har onormal protrombintid eller INR (> 14 sekunder) eller partiell tromboplastintid (> 50 sekunder).
21. Patienten har efter 3 minuter i ryggläge, systoliskt blodtryck < 90 eller > 180 eller puls utanför intervallet 50-100 slag per minut.
22. Försökspersonen har haft cancer inom 3 år före screening med undantag för skivepitel- och basalcellscancer i huden och in situ-karcinom i bröstet eller livmoderhalsen.
23. Försökspersonen behandlas med kroniska antikoagulantia eller är, enligt utredarens uppfattning, inte en lämplig kandidat för kranialkirurgi av någon anledning.
24. Personen har känd HIV-infektion eller känd eller misstänkt prionsjukdom.
25. Personen har känd allergi mot droger eller hjälpämnen.
26. Ämnet är amning.
27. Enligt utredarens uppfattning har försökspersonen ett kliniskt signifikant eller instabilt medicinskt tillstånd (inklusive alkohol- och/eller drogmissbruk) eller en progressiv CNS-sjukdom