IDH305 在 IDH1 突变 II 级或 III 级神经胶质瘤中的试验

纳入标准：

1. 愿意并能够在任何研究相关程序之前提供书面知情同意书并遵守所有研究要求。
2. 受试者必须年满 18 岁。
3. 患者必须通过免疫组织化学或 DNA 测序在其肿瘤中获得 R132 位点 IDH1 突变的书面记录。
4. 初步诊断时 WHO II 级或 III 级神经胶质瘤的组织病理学诊断。 病理报告的诊断文件足以符合资格。
5. 手术后单独观察或外照射的一线治疗。 治疗史的文件需要来自治疗肿瘤学家或放射肿瘤学家的笔记或记录。

6. 患者在观察或外部束辐射后必须在脑部 MRI 上有明确的进展。 如果患者最初被诊断为非增强肿瘤，并且肿瘤在进展过程中出现新的对比增强，则除以下情况外，他们将被排除在外：

   1. 如果患者的肿瘤在进展时也有对比增强，则在初始诊断为 II 级或 III 级神经胶质瘤时肿瘤增强的患者将被允许。
   2. 如果 II 级或 III 级神经胶质瘤患者的肿瘤在进展时出现新的对比增强，则进展性肿瘤的增强部分必须在进展时经活检证实为 WHO II 级或 III 级。
7. 通过 MRI 可测量的直径至少为 1 cm x 1 cm 的肿瘤。 可测量的肿瘤可以是对比增强的或非增强的。

8. 从完成任何先前的放疗和注册起至少间隔 12 周。 如果患者没有经过至少 12 周的间隔，并且满足以下一项或多项标准，他们可能仍然符合资格：

   1. 研究者确定的原始放疗野外的新肿瘤区域，或
   2. 通过活检或切除对肿瘤进行组织学确认（与假性进展或放射性坏死相反）
9. 收集具有至少 1 平方厘米活肿瘤表面积的存档肿瘤块或至少 20 个来自最近手术的未染色 5 微米载玻片。
10. 卡诺夫斯基表现状态（KPS）≥60。
11. 在先前的神经胶质瘤手术切除或神经胶质瘤立体定向活检之间间隔至少 2 周（从研究药物开始）。
12. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 x 109/L、血红蛋白 ≥ 8 g/dL、血小板计数 ≥ 75 x 109/L（可能已输血）、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和谷丙转氨酶(ALT) ≤3 x 正常值上限 (ULN)，总胆红素 > 1 x ULN，血清肌酐 >1.5 x ULN

排除标准：

1. 任何肿瘤样本的胶质母细胞瘤（WHO IV 级）组织病理学
2. 软脑膜胶质瘤病
3. 无法忍受对比增强的脑部 MRI 或如果 MRI 是禁忌症
4. 注册前进行过任何大手术治疗（纵隔镜检查、插入中央静脉通路装置和插入饲管均不视为大手术）后两周，神经胶质瘤的立体定向活检除外，在这种情况下间隔 1 周直到允许注册。

5. 目前正在接受禁用药物或草药治疗且至少在治疗开始前一周不能停药的患者。

   1. CYP3A、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2C8 的窄治疗指数底物
   2. 是 CYP3A 强抑制剂和强诱导剂的药物、草药和补充剂
   3. 其他草药制剂和补充剂
   4. UGT1A1 抑制剂
6. 之前接触过针对 IDH1 的治疗，包括 IDH1 靶向抑制剂和抗 IDH1 疫苗。
7. 先前接受过任何细胞毒性化疗，包括但不限于替莫唑胺、洛莫司汀、盐酸尼莫司汀 (ACNU)、双（氯乙基）亚硝基脲 (BCNU)、丙卡巴肼、长春新碱、卡铂、伊立替康、Gliadel 威化剂、环磷酰胺、依托泊苷等。化疗是与复发时的超突变表型相关，因此之前接受过这些药物治疗的患者被排除在外。
8. 与需要增加皮质类固醇剂量的基础疾病相关的快速进展的神经系统症状。 允许使用类固醇治疗神经胶质瘤，但剂量必须在基线 MRI/CT 前至少 1 周保持稳定。 如果皮质类固醇剂量在成像日期和研究治疗开始之间增加，则需要新的基线 MRI。
9. 恶性疾病，除本研究中正在治疗的疾病外。 此排除的例外情况包括：恶性肿瘤已得到治愈且在注册后的前 2 年内未复发；完全切除基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；任何被认为是惰性的且从未需要治疗的恶性肿瘤；和完全切除的任何类型的原位癌。
10. 使用 Fridericia 校正 (QTcF) 校正 QT > 470 毫秒，或其他临床显着、不受控制的心脏病，包括急性心肌梗塞或不稳定型心绞痛的患者在 IDH305 首次给药前 < 3 个月。
11. 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序，如存在其他具有临床意义的心脏、呼吸、胃肠道、肾脏、肝脏、传染性、精神或神经系统疾病。
12. 患有吉尔伯特综合征或其他胆汁加工遗传性疾病的患者。
13. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。

14. 育龄妇女 (WOCBP)，定义为所有生理上能够怀孕的妇女，除非她们在给药期间和使用研究药物后 30 天内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

    • 完全禁欲（当这符合患者首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如，日历、排卵、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
    • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣

    • 以下任意两项的组合（a+b、a+c 或 b+c）：

      1. 使用口服、注射或植入激素避孕方法或其他形式的激素，例如激素阴道环或透皮激素避孕。

         • 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。
      2. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
      3. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
15. 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或在筛查前至少六周进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。
16. 性活跃的男性在服药期间性交时和停止治疗后 30 天内必须使用避孕套，在此期间不应生育。 输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。