Försök med IDH305 i IDH1 Mutant Grade II eller III Gliom

Inklusionskriterier:

1. Villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke före alla studierelaterade procedurer och att uppfylla alla studiekrav.
2. Försökspersonen måste vara ≥18 år gammal.
3. Patienter måste ha skriftlig dokumentation av IDH1-mutation vid R132-lokuset genom immunhistokemi eller DNA-sekvensering i sin tumör.
4. Histopatologisk diagnos av ett gliom av WHO grad II eller III vid initial diagnos. Dokumentation av diagnos genom patologirapport räcker för behörighet.
5. Första linjens ledning med enbart observation eller extern strålstrålning efter operation. Anteckningar eller journaler från den behandlande onkologen eller strålningsonkologen krävs för dokumentation av behandlingshistorik.

6. Patienter måste ha en entydig progression på hjärn-MRT efter observation eller extern strålstrålning. Om en patient initialt diagnostiserades med en icke-förstärkande tumör och tumören utvecklar ny kontrastförstärkning vid progression, kommer de att uteslutas med undantag för följande undantag:

   1. Patienter med tumörer som var kontrasthöjande vid initial diagnos av grad II eller III gliom kommer att tillåtas om deras tumörer också är kontrasthöjande vid progression.
   2. Om en patient med grad II eller III gliom har en tumör som utvecklar ny kontrastförstärkning vid progression, måste den förstärkande delen av den progressiva tumören vara biopsibevisad WHO grad II eller III vid progression.
7. Mätbar tumör på minst 1 cm x 1 cm i diameter med MRT. Den mätbara tumören kan vara kontrasthöjande eller icke-förstärkande.

8. Intervall på minst 12 veckor från avslutad tidigare strålbehandling och registrering. Om patienterna inte har passerat ett intervall på minst 12 veckor kan de fortfarande vara berättigade om de uppfyller ett eller flera av följande kriterier:

   1. Nya områden av tumör utanför de ursprungliga strålbehandlingsområdena som bestämts av utredaren, eller
   2. Histologisk bekräftelse av tumör (i motsats till pseudoprogression eller strålningsnekros) genom biopsi eller resektion
9. Samling av ett arkivtumörblock med minst 1 cm2 yta av livskraftig tumör eller minst 20 ofärgade 5 mikron-objektglas från den senaste operationen.
10. Karnofsky prestandastatus (KPS) ≥60.
11. Ett intervall på minst 2 veckor (till start av studiemedlet) mellan tidigare kirurgisk resektion av gliom, eller en vecka för stereotaktisk biopsi av gliom.
12. Adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion definierad av absolut neutrofilantal ≥1,0 ​​x 109/L, hemoglobin ≥8 g/dL, trombocytantal ≥ 75 x 109/L (kan ha transfunderats), aspartataminotransferas (AST)-alanas (ALT) ≤3 x övre normalgräns (ULN), total bilirubin > 1 x ULN och serumkreatinin >1,5 x ULN

Exklusions kriterier:

1. Glioblastom (WHO grad IV) histopatologi på vilket tumörprov som helst
2. Leptomeningeal gliomatos
3. Kan inte tolerera en kontrastförstärkt hjärn-MRT eller om MRT är kontraindicerat
4. Två veckor sedan någon större operationsbehandling (mediastinoskopi, införande av en central venåtkomstanordning och införande av en matningsslang räknas inte som större operation) före registreringen, med undantag för stereotaktisk biopsi för gliom, i vilket fall ett intervall på 1 vecka tills registrering är tillåten.

5. Patienter som för närvarande får behandling med ett förbjudet läkemedel eller naturläkemedel som inte kan avbrytas minst en vecka före behandlingsstart.

   1. Snävt terapeutiskt indexsubstrat för CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2C8
   2. Läkemedel, örter och kosttillskott som är starka hämmare och starka inducerare av CYP3A
   3. Andra växtbaserade preparat och kosttillskott
   4. Hämmare av UGT1A1
6. Tidigare exponering för en behandling riktad mot IDH1, inklusive riktade hämmare av IDH1- och anti-IDH1-vacciner.
7. Tidigare behandling med någon cytotoxisk kemoterapi, inklusive men inte begränsat till temozolomid, lomustin, Nimustine Hydrochloride (ACNU), bis(kloretyl) nitrosourea (BCNU), prokarbazin, vinkristin, karboplatin, irinotekan, gliadelwafer, cyklofosfamid, kemoterapi, etc. associerat med hypermutationsfenotyp vid återfall och därför exkluderas patienter som tidigare har behandlats med dessa medel.
8. Snabbt framskridande neurologiska symtom relaterade till underliggande sjukdom som kräver ökande doser av kortikosteroider. Steroidanvändning för hantering av gliom är tillåten, men dosen måste vara stabil i minst 1 vecka före baslinje MRT/CT. Om kortikosteroiddosen ökas mellan datumet för bildtagningen och påbörjande av studiebehandlingen, krävs en ny MRT vid baslinjen.
9. Malign sjukdom, annan än den som behandlas i denna studie. Undantag från detta undantag inkluderar följande: maligniteter som behandlades botande och som inte har återkommit inom de föregående 2 åren från registreringstillfället; fullständigt resekerade hudcancer i basalceller och skivepitelceller; varje malignitet som anses vara indolent och som aldrig har krävt terapi; och fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst.
10. Patienter med korrigerad QT med Fridericia-korrigering (QTcF) > 470 msek, eller annan kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive akut hjärtinfarkt eller instabil angina < 3 månader före den första dosen av IDH305.
11. Alla andra medicinska tillstånd som enligt utredarens bedömning skulle förhindra patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer, såsom förekomsten av andra kliniskt signifikanta hjärt-, andnings-, gastrointestinala, njur-, lever-, infektiösa, psykiatrisk eller neurologisk sjukdom.
12. Patienter med Gilberts syndrom eller andra ärftliga sjukdomar i gallprocessen.
13. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.

14. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under doseringen och i 30 dagar efter användningen av prövningsläkemedlet. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
    • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för den patienten

    • Kombination av två av följande (a+b, a+c eller b+c):

      1. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella, till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel.

         • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling.
      2. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
      3. Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
15. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst sex veckor före screening. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
16. Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 30 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av läkemedlet via sperma.