Studie mit IDH305 bei IDH1-Mutantengrad II oder III Gliom

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen zu erfüllen.
2. Das Subjekt muss ≥ 18 Jahre alt sein.
3. Patienten müssen eine schriftliche Dokumentation der IDH1-Mutation am R132-Locus durch Immunhistochemie oder DNA-Sequenzierung in ihrem Tumor haben.
4. Histopathologische Diagnose eines Glioms WHO-Grad II oder III bei Erstdiagnose. Die Dokumentation der Diagnose durch einen Pathologiebericht ist für die Förderfähigkeit ausreichend.
5. First-Line-Management mit alleiniger Beobachtung oder externer Bestrahlung nach der Operation. Zur Dokumentation der Behandlungshistorie sind Notizen oder Aufzeichnungen des behandelnden Onkologen oder Radioonkologen erforderlich.

6. Die Patienten müssen nach Beobachtung oder externer Strahlenbestrahlung eine eindeutige Progression im MRT des Gehirns aufweisen. Wenn bei einem Patienten anfänglich ein nicht anreichernder Tumor diagnostiziert wurde und der Tumor bei Progression eine neue Kontrastverstärkung entwickelt, werden sie mit Ausnahme der folgenden Ausnahmen ausgeschlossen:

   1. Patienten mit Tumoren, die bei der Erstdiagnose eines Glioms Grad II oder III kontrastmittelaufnehmend waren, werden zugelassen, wenn ihre Tumoren auch bei Progression kontrastmittelaufnehmend sind.
   2. Wenn ein Patient mit einem Gliom Grad II oder III einen Tumor hat, der bei Progression eine neue Kontrastverstärkung entwickelt, muss der verstärkende Teil des progressiven Tumors bei Progression biopsiegeprüfter WHO-Grad II oder III sein.
7. Messbarer Tumor mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm x 1 cm im MRT. Der messbare Tumor kann kontrastmittelaufnehmend oder nicht-aufnehmend sein.

8. Intervall von mindestens 12 Wochen nach Abschluss einer vorherigen Strahlentherapie und Registrierung. Wenn Patienten ein Intervall von mindestens 12 Wochen nicht überschritten haben, können sie dennoch förderfähig sein, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Neue Tumorbereiche außerhalb der ursprünglichen Strahlentherapiefelder, wie vom Prüfarzt bestimmt, oder
   2. Histologische Bestätigung des Tumors (im Gegensatz zu Pseudoprogression oder Strahlennekrose) durch Biopsie oder Resektion
9. Sammlung eines archivierten Tumorblocks mit einer Oberfläche von mindestens 1 cm2 lebensfähigem Tumor oder mindestens 20 ungefärbten 5-Mikron-Objektträgern der letzten Operation.
10. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥60.
11. Ein Intervall von mindestens 2 Wochen (bis zum Beginn des Studienmittels) zwischen der vorherigen chirurgischen Resektion des Glioms oder einer Woche für die stereotaktische Biopsie des Glioms.
12. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion, definiert durch absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l, Hämoglobin ≥ 8 g/dl, Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l (kann transfundiert worden sein), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin > 1 x ULN und Serumkreatinin > 1,5 x ULN

Ausschlusskriterien:

1. Histopathologie des Glioblastoms (WHO-Grad IV) bei jeder Tumorprobe
2. Leptomeningeale Gliomatose
3. Eine kontrastverstärkte MRT des Gehirns nicht tolerieren können oder wenn MRT kontraindiziert ist
4. Zwei Wochen nach jeder größeren chirurgischen Behandlung (Mediastinoskopie, Einlage eines zentralvenösen Zugangsgeräts und Einlage einer Ernährungssonde gelten nicht als größere Operation) vor der Registrierung, mit Ausnahme der stereotaktischen Biopsie bei Gliom, in diesem Fall ein Intervall von 1 Woche bis die Registrierung erlaubt ist.

5. Patienten, die derzeit mit einem verbotenen Medikament oder pflanzlichen Heilmittel behandelt werden, das nicht mindestens eine Woche vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden kann.

   1. Substrate mit geringem therapeutischem Index von CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2C8
   2. Medikamente, Kräuter und Nahrungsergänzungsmittel, die starke Inhibitoren und starke Induktoren von CYP3A sind
   3. Andere Kräuterpräparate und -ergänzungen
   4. Inhibitoren von UGT1A1
6. Vorherige Exposition gegenüber einer Therapie, die auf IDH1 abzielt, einschließlich gezielter Inhibitoren von IDH1 und Anti-IDH1-Impfstoffen.
7. Vorherige Behandlung mit einer zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Temozolomid, Lomustin, Nimustinhydrochlorid (ACNU), Bis(chlorethyl)nitrosoharnstoff (BCNU), Procarbazin, Vincristin, Carboplatin, Irinotecan, Gliadel-Wafer, Cyclophosphamid, Etoposid usw. Chemotherapie ist mit einem Hypermutationsphänotyp bei Rezidiv in Verbindung gebracht werden, und daher sind Patienten, die zuvor mit diesen Mitteln behandelt wurden, ausgeschlossen.
8. Schnell fortschreitende neurologische Symptome im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung, die steigende Dosen von Kortikosteroiden erfordern. Die Verwendung von Steroiden zur Behandlung von Gliomen ist erlaubt, aber die Dosis muss mindestens 1 Woche vor dem Ausgangs-MRT/CT stabil sein. Wenn die Kortikosteroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und dem Beginn der Studienbehandlung erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT erforderlich.
9. Bösartige Erkrankung, die nicht in dieser Studie behandelt wird. Ausnahmen von diesem Ausschluss umfassen Folgendes: bösartige Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und in den letzten 2 Jahren ab dem Zeitpunkt der Registrierung nicht wieder aufgetreten sind; vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome; jede bösartige Erkrankung, die als indolent angesehen wird und nie eine Therapie erfordert hat; und vollständig reseziertem Carcinoma in situ jeglicher Art.
10. Patienten mit korrigiertem QT unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (QTcF) > 470 ms oder einer anderen klinisch signifikanten, unkontrollierten Herzerkrankung, einschließlich akutem Myokardinfarkt oder instabiler Angina < 3 Monate vor der ersten Dosis von IDH305.
11. Jeder andere medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren verhindern würde, wie das Vorhandensein anderer klinisch signifikanter Herz-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Nieren-, Leber-, Infektions- psychiatrische oder neurologische Erkrankung.
12. Patienten mit Gilbert-Syndrom oder anderen erblichen Erkrankungen der Gallenverarbeitung.
13. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 30 Tage nach der Anwendung des Prüfmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (mit oder ohne Hysterektomie chirurgische bilaterale Oophorektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für diesen Patienten sein

    • Kombination aus zwei der folgenden (a+b, a+c oder b+c):

      1. Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung, z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.

         • Im Falle der Anwendung von oralen Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein.
      2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
      3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
15. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor dem Screening einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totaler Hysterektomie oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
16. Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 30 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner besteht Kondompflicht, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.