Essai d'IDH305 dans le gliome IDH1 mutant de grade II ou III

Critère d'intégration:

1. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude et de se conformer à toutes les exigences de l'étude.
2. Le sujet doit être âgé de ≥ 18 ans.
3. Les patients doivent avoir une documentation écrite de la mutation IDH1 au locus R132 par immunohistochimie ou séquençage de l'ADN dans leur tumeur.
4. Diagnostic histopathologique d'un gliome de grade II ou III de l'OMS au diagnostic initial. La documentation du diagnostic par le rapport de pathologie est suffisante pour l'éligibilité.
5. Prise en charge de première ligne avec observation seule ou radiothérapie externe après chirurgie. Des notes ou des dossiers de l'oncologue traitant ou du radio-oncologue sont nécessaires pour documenter l'historique du traitement.

6. Les patients doivent avoir une progression non équivoque à l'IRM cérébrale après observation ou radiothérapie externe. Si un patient a été initialement diagnostiqué avec une tumeur non rehaussée et que la tumeur développe une nouvelle prise de contraste à la progression, il sera exclu sauf pour les exceptions suivantes :

   1. Les patients avec des tumeurs qui rehaussaient le contraste lors du diagnostic initial de gliome de grade II ou III seront autorisés si leurs tumeurs rehaussaient également le contraste à la progression.
   2. Si un patient atteint d'un gliome de grade II ou III a une tumeur qui développe une nouvelle prise de contraste à la progression, la partie rehaussée de la tumeur progressive doit être de grade II ou III de l'OMS prouvée par biopsie à la progression.
7. Tumeur mesurable d'au moins 1 cm x 1 cm de diamètre par IRM. La tumeur mesurable peut être contrastée ou non.

8. Intervalle d'au moins 12 semaines à compter de la fin de toute radiothérapie antérieure et de l'enregistrement. Si les patients n'ont pas dépassé un intervalle d'au moins 12 semaines, ils peuvent toujours être éligibles s'ils répondent à un ou plusieurs des critères suivants :

   1. De nouvelles zones de tumeur en dehors des champs de radiothérapie d'origine, tel que déterminé par l'investigateur, ou
   2. Confirmation histologique de la tumeur (par opposition à la pseudo-progression ou à la radionécrose) par biopsie ou résection
9. Collection d'un bloc tumoral d'archives avec une surface minimale de 1 cm2 de tumeur viable ou au moins 20 lames non colorées de 5 microns de la chirurgie la plus récente.
10. Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥60.
11. Un intervalle d'au moins 2 semaines (jusqu'au début de l'agent de l'étude) entre la résection chirurgicale antérieure du gliome, ou une semaine pour la biopsie stéréotaxique du gliome.
12. Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate définie par un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, une hémoglobine ≥ 8 g/dL, une numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L (peut avoir été transfusée), l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) ≤3 x limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale > 1 x LSN et créatinine sérique > 1,5 x LSN

Critère d'exclusion:

1. Histopathologie du glioblastome (WHO grade IV) sur n'importe quel échantillon de tumeur
2. Gliomatose leptoméningée
3. Incapable de tolérer une IRM cérébrale à contraste amélioré ou si l'IRM est contre-indiquée
4. Deux semaines après tout traitement chirurgical majeur (la médiastinoscopie, l'insertion d'un dispositif d'accès veineux central et l'insertion d'une sonde d'alimentation ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure) avant l'inscription, à l'exception de la biopsie stéréotaxique pour le gliome, auquel cas un intervalle d'une semaine jusqu'à ce que l'inscription soit autorisée.

5. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec un médicament interdit ou un remède à base de plantes qui ne peut pas être interrompu au moins une semaine avant le début du traitement.

   1. Substrats à index thérapeutique étroit du CYP3A, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2C8
   2. Médicaments, herbes et suppléments qui sont de puissants inhibiteurs et puissants inducteurs du CYP3A
   3. Autres préparations et suppléments à base de plantes
   4. Inhibiteurs de l'UGT1A1
6. Exposition antérieure à une thérapie ciblant IDH1, y compris des inhibiteurs ciblés d'IDH1 et des vaccins anti-IDH1.
7. Traitement antérieur par une chimiothérapie cytotoxique, y compris, mais sans s'y limiter, le témozolomide, la lomustine, le chlorhydrate de nimustine (ACNU), le bis(chloroéthyl)nitrosourée (BCNU), la procarbazine, la vincristine, le carboplatine, l'irinotécan, la plaquette de Gliadel, le cyclophosphamide, l'étoposide, etc. associés à un phénotype d'hypermutation lors de la récidive et, par conséquent, les patients qui ont déjà reçu un traitement avec ces agents sont exclus.
8. Symptômes neurologiques à progression rapide liés à une maladie sous-jacente nécessitant des doses croissantes de corticostéroïdes. L'utilisation de stéroïdes pour la prise en charge des gliomes est autorisée mais la dose doit être stable pendant au moins 1 semaine précédant l'IRM/TDM de référence. Si la dose de corticoïdes est augmentée entre la date de l'imagerie et le début du traitement de l'étude, une nouvelle IRM de référence est nécessaire.
9. Maladie maligne, autre que celle traitée dans cette étude. Les exceptions à cette exclusion comprennent ce qui suit : les tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et qui n'ont pas récidivé au cours des 2 années précédentes à compter de la date d'inscription ; les cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes complètement réséqués ; toute tumeur maligne considérée comme indolente et n'ayant jamais nécessité de traitement ; et carcinome in situ complètement réséqué de tout type.
10. Patients présentant un QT corrigé à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) > 470 msec, ou une autre maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée, y compris un infarctus aigu du myocarde ou un angor instable < 3 mois avant la première dose d'IDH305.
11. Toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique telles que la présence d'autres troubles cardiaques, respiratoires, gastro-intestinaux, rénaux, hépatiques, infectieux, maladie psychiatrique ou neurologique.
12. Patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'autres maladies héréditaires du traitement de la bile.
13. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.

14. Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 30 jours après l'utilisation du médicament expérimental. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient). L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient

    • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b, a+c ou b+c) :

      1. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale, par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.

         • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
      2. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
      3. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
15. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins six semaines avant le dépistage. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
16. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher la délivrance du médicament via le sperme.