Az IDH305 kipróbálása IDH1 mutáns II. vagy III. fokozatú gliomában

Bevételi kritériumok:

1. Bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárás előtt hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni, és minden vizsgálati követelménynek megfelelni.
2. Az alanynak legalább 18 évesnek kell lennie.
3. A betegeknek írásos dokumentációval kell rendelkezniük az IDH1 mutációról az R132 lókuszban immunhisztokémiával vagy DNS-szekvenálással a daganatukban.
4. A WHO II. vagy III. fokozatú glióma hisztopatológiai diagnózisa a kezdeti diagnóziskor. A jogosultsághoz elegendő a diagnózisnak a patológiai jelentéssel történő dokumentálása.
5. Első vonalbeli kezelés egyedüli megfigyeléssel vagy külső sugársugárzással a műtét után. A kezelési előzmények dokumentálásához a kezelő onkológus vagy sugáronkológus feljegyzései vagy feljegyzései szükségesek.

6. A betegek agyi MRI-n egyértelműen előrehaladását kell mutatni megfigyelés vagy külső sugársugárzás után. Ha egy betegnél kezdetben nem fokozódó daganatot diagnosztizáltak, és a daganat progressziója során új kontrasztanyagot mutat, akkor a következő kivételek kivételével kizárásra kerül:

   1. A II. vagy III. fokozatú glióma kezdeti diagnosztizálásakor kontrasztfokozó daganatban szenvedő betegek akkor vehetők igénybe, ha daganatuk a progresszió során is kontrasztfokozó hatású.
   2. Ha egy II-es vagy III-as fokú gliomában szenvedő betegnek olyan daganata van, amelynek progressziója során új kontrasztanyag alakul ki, a progresszív tumor fokozódó részének biopsziával igazoltnak kell lennie a WHO II. vagy III. fokozatú progressziókor.
7. MRI-vel mérhető, legalább 1 cm x 1 cm átmérőjű daganat. A mérhető daganat lehet kontrasztfokozó vagy nem fokozó.

8. Legalább 12 hetes intervallum az előzetes sugárkezelés és regisztráció befejezését követően. Ha a betegek nem telt el legalább 12 hetes intervallumon, akkor is jogosultak lehetnek, ha megfelelnek a következő kritériumok közül egynek vagy többnek:

   1. A vizsgáló által meghatározott eredeti sugárterápiás mezőkön kívüli új daganatos területek, ill
   2. A daganat szövettani megerősítése (szemben a pszeudoprogresszióval vagy a sugárelhalással) biopsziával vagy reszekcióval
9. Olyan archív tumorblokk gyűjtése, amely legalább 1 cm2 felületű életképes daganatot tartalmaz, vagy legalább 20 festetlen 5 mikronos tárgylemez a legutóbbi műtétből.
10. Karnofsky teljesítményállapot (KPS) ≥60.
11. Legalább 2 hetes intervallum (a vizsgálati szer kezdetéig) a glióma korábbi sebészi eltávolítása között, vagy egy hét a glióma sztereotaxiás biopsziája között.
12. Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkció, amelyet az abszolút neutrofilszám ≥1,0 ​​x 109/l, hemoglobin ≥8 g/dl, thrombocytaszám ≥ 75 x 109/l (lehet, hogy transzfundált), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz határoz meg (ALT) ≤ a normál felső határának 3-szorosa (ULN), összbilirubin > 1x ULN és szérum kreatinin > 1,5x ULN

Kizárási kritériumok:

1. Glioblasztóma (WHO IV. fokozat) kórszövettani vizsgálata bármely tumormintán
2. Leptomeningealis gliomatosis
3. Nem tolerálható a kontrasztanyagos agyi MRI, vagy ha az MRI ellenjavallt
4. Két héttel minden nagyobb műtéti kezelés (mediasztinoszkópia, centrális vénás eszköz behelyezése és tápszonda behelyezése nem számít jelentős műtétnek) a regisztráció előtt, kivéve a glióma sztereotaxiás biopsziáját, amely esetben 1 hét intervallum amíg engedélyezik a regisztrációt.

5. Azok a betegek, akik jelenleg tiltott gyógyszeres vagy gyógynövényes kezelésben részesülnek, és a kezelést legalább egy héttel a kezelés megkezdése előtt nem lehet abbahagyni.

   1. A CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2C8 szűk terápiás indexű szubsztrátjai
   2. Olyan gyógyszerek, gyógynövények és kiegészítők, amelyek erősen gátolják és erősen indukálják a CYP3A-t
   3. Egyéb gyógynövénykészítmények és -kiegészítők
   4. UGT1A1 inhibitorai
6. Az IDH1-et célzó terápia előtti expozíció, beleértve az IDH1 célzott inhibitorait és az anti-IDH1 vakcinákat.
7. Előzetes kezelés bármilyen citotoxikus kemoterápiával, beleértve, de nem kizárólagosan a temozolomidot, lomusztint, nimustin-hidrokloridot (ACNU), bisz(klór-etil)-nitrozoureát (BCNU), prokarbazint, vinkrisztint, karboplatint, irinotekánt, gliadel ostyát, ciklofoszfamidot stb. kiújuláskor hipermutációs fenotípushoz kapcsolódnak, ezért kizárják azokat a betegeket, akik korábban már kezeltek ezekkel a szerekkel.
8. Az alapbetegséghez kapcsolódó, gyorsan előrehaladó neurológiai tünetek, amelyek növekvő dózisú kortikoszteroidokat igényelnek. A szteroidok alkalmazása gliómák kezelésére megengedett, de a dózisnak stabilnak kell lennie legalább 1 hétig az alapvonal MRI/CT-t megelőzően. Ha a kortikoszteroid dózist a képalkotás időpontja és a vizsgálati kezelés megkezdése között növelik, új kiindulási MRI-re van szükség.
9. Rosszindulatú betegség, kivéve a jelen vizsgálatban kezelt betegséget. Ez alól kivételt képeznek a következők: rosszindulatú daganatok, amelyeket kúraszerűen kezeltek, és amelyek a regisztrációtól számított 2 éven belül nem újultak meg; teljesen reszekált bazális sejtes és laphámsejtes bőrrákok; bármely rosszindulatú daganat, amelyet indolensnek tekintenek, és amely soha nem igényelt kezelést; és teljesen resected carcinoma in situ bármilyen típusú.
10. Fridericia-korrekcióval (QTcF) > 470 msec korrigált QT-értékkel rendelkező betegek, vagy egyéb klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség, beleértve az akut miokardiális infarktust vagy instabil anginát az IDH305 első adagja előtt 3 hónappal.
11. Bármilyen egyéb egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint megakadályozná a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárásoknak való megfelelés miatt, például egyéb klinikailag jelentős szív-, légúti-, gyomor-bélrendszeri, vese-, máj-, fertőző betegségek, pszichiátriai vagy neurológiai betegség.
12. Gilbert-szindrómában vagy az epefeldolgozás más örökletes betegségében szenvedő betegek.
13. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.

14. Fogamzóképes korú nők (WOCBP): minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz az adagolás során és a vizsgálati gyógyszer alkalmazása után 30 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával). Az időszakos absztinencia (pl. naptár, ovuláció, ovuláció utáni módszerek) és megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
    • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
    • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vasectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a betegnek

    • A következők bármelyikének kombinációja (a+b, a+c vagy b+c):

      1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy egyéb hormonális módszerek, például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás alkalmazása.

         • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
      2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
      3. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp
15. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben) vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül), teljes méheltávolításon vagy petevezeték-lekötésen esett át legalább hat héttel a szűrés előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
16. A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 30 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, valamint a férfi partnerrel való közösülés során is, hogy megakadályozzák a gyógyszer spermán keresztüli kijutását.