Prova di IDH305 nel glioma mutante IDH1 di grado II o III

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio.
2. Il soggetto deve avere ≥18 anni di età.
3. I pazienti devono avere una documentazione scritta della mutazione IDH1 nel locus R132 mediante immunoistochimica o sequenziamento del DNA nel loro tumore.
4. Diagnosi istopatologica di un glioma di grado II o III dell'OMS alla diagnosi iniziale. La documentazione della diagnosi tramite referto patologico è sufficiente per l'ammissibilità.
5. Gestione di prima linea con sola osservazione o radioterapia esterna dopo l'intervento chirurgico. Gli appunti o le registrazioni dell'oncologo curante o del radioterapista sono necessari per la documentazione della storia del trattamento.

6. I pazienti devono avere una progressione inequivocabile alla risonanza magnetica cerebrale dopo l'osservazione o la radioterapia esterna. Se a un paziente è stato inizialmente diagnosticato un tumore non potenziante e il tumore sviluppa un nuovo potenziamento del contrasto alla progressione, saranno esclusi ad eccezione delle seguenti eccezioni:

   1. I pazienti con tumori che miglioravano il contrasto alla diagnosi iniziale di glioma di grado II o III saranno ammessi se anche i loro tumori migliorano il contrasto alla progressione.
   2. Se un paziente con un glioma di grado II o III ha un tumore che sviluppa un nuovo mezzo di contrasto alla progressione, la parte che migliora il tumore in progressione deve essere di grado II o III dell'OMS comprovato dalla biopsia alla progressione.
7. Tumore misurabile di almeno 1 cm x 1 cm di diametro mediante risonanza magnetica. Il tumore misurabile può essere a contrasto o non a contrasto.

8. Intervallo di almeno 12 settimane dal completamento di qualsiasi precedente radioterapia e registrazione. Se i pazienti non hanno superato un intervallo di almeno 12 settimane, possono comunque essere idonei se soddisfano uno o più dei seguenti criteri:

   1. Nuove aree di tumore al di fuori dei campi di radioterapia originali come determinato dallo sperimentatore, o
   2. Conferma istologica del tumore (al contrario di pseudo-progressione o necrosi da radiazioni) attraverso biopsia o resezione
9. Raccolta di un blocco tumorale d'archivio con una superficie minima di 1 cm2 di tumore vitale o almeno 20 vetrini da 5 micron non colorati dall'intervento chirurgico più recente.
10. Karnofsky performance status (KPS) ≥60.
11. Un intervallo di almeno 2 settimane (dall'inizio dell'agente in studio) tra la precedente resezione chirurgica del glioma o una settimana per la biopsia stereotassica del glioma.
12. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale definita da conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​x 109/L, emoglobina ≥8 g/dL, conta piastrinica ≥ 75 x 109/L (possibile trasfusione), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale > 1 x ULN e creatinina sierica >1,5 x ULN

Criteri di esclusione:

1. Istopatologia del glioblastoma (WHO grado IV) su qualsiasi campione di tumore
2. Gliomatosi leptomeningea
3. Incapace di tollerare una risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto o se la risonanza magnetica è controindicata
4. Due settimane da qualsiasi intervento chirurgico maggiore (mediastinoscopia, inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale e inserimento di un tubo di alimentazione non sono considerati interventi chirurgici maggiori) prima della registrazione, ad eccezione della biopsia stereotassica per glioma, nel qual caso un intervallo di 1 settimana fino a quando non è consentita la registrazione.

5. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con un farmaco proibito o un rimedio a base di erbe che non può essere interrotto almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento.

   1. Substrati con indice terapeutico ristretto di CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2C8
   2. Farmaci, erbe e integratori che sono forti inibitori e forti induttori del CYP3A
   3. Altre preparazioni e integratori a base di erbe
   4. Inibitori di UGT1A1
6. Precedente esposizione a una terapia mirata all'IDH1, inclusi inibitori mirati di vaccini IDH1 e anti-IDH1.
7. Precedente trattamento con qualsiasi chemioterapia citotossica, inclusi ma non limitati a temozolomide, lomustina, nimustina cloridrato (ACNU), bis(cloroetil) nitrosourea (BCNU), procarbazina, vincristina, carboplatino, irinotecan, gliadel wafer, ciclofosfamide, etoposide, ecc. La chemioterapia è associata a fenotipo di ipermutazione alla recidiva e pertanto sono esclusi i pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con questi agenti.
8. Sintomi neurologici in rapida progressione correlati alla malattia di base che richiedono dosi crescenti di corticosteroidi. È consentito l'uso di steroidi per la gestione dei gliomi, ma la dose deve essere stabile per almeno 1 settimana prima della RM/TC basale. Se la dose di corticosteroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e l'inizio del trattamento in studio, è necessaria una nuova RM basale.
9. Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate nei 2 anni precedenti dal momento della registrazione; tumori della pelle a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati; qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia; e carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo.
10. Pazienti con QT corretto utilizzando la correzione Fridericia (QTcF) > 470 msec, o altre malattie cardiache non controllate clinicamente significative, incluso infarto miocardico acuto o angina instabile < 3 mesi prima della prima dose di IDH305.
11. Qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, come la presenza di altre malattie cardiache, respiratorie, gastrointestinali, renali, epatiche, infettive, malattia psichiatrica o neurologica.
12. Pazienti con sindrome di Gilbert o altre malattie ereditarie dell'elaborazione della bile.
13. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.

14. Donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 30 giorni dopo l'uso del farmaco sperimentale. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

    • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b, a+c o b+c):

      1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale, ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.

         • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
      2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
      3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
15. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima dello screening. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
16. I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati così come durante i rapporti con un partner maschile al fine di impedire la somministrazione del farmaco attraverso lo sperma.