TBI 多模式监测研究 (monTBI)

背景：

创伤性脑损伤（TBI，“头部损伤”）是全世界发病率和死亡率的主要原因（Hyder 等人，2007 年）。 在生命的头四个十年中，外伤是导致死亡的主要原因，而 TBI 涉及至少一半的病例数 (Jennett, 1996)。 在英国，每年每 100,000 人口中就有 1,500 人（总计 100 万）因头部受伤而前往急症室就诊。 其中，每年约有 135,000 人入院，估计有 500,000 人（16 至 74 岁）因 TBI 直接导致长期残疾（Headway，2016 年）。 每年大约每 100,000 人中就有 10 人死于头部受伤（Jennett 和 MacMillan，1981 年；Hutchinson 等人，1998 年）。

TBI 结果的主要决定因素是原发性损伤的严重程度，这是不可逆的。 然而，原发性损伤总是会导致细胞和分子级联反应的激活，从而介导在随后的数小时和数天内进一步发生的继发性损伤（Masel 和 DeWitt，2010），因此可以进行治疗干预。 这些分子级联可导致固定颅内隔室范围内的脑肿胀，从而导致颅内压 (ICP) 升高和脑灌注压 (CPP) 受损（Werner 和 Engelhard，2007 年）。 几十年来，ICP 的控制和 CPP 的维持一直是 TBI 神经重症监护管理的基石，然而，最近的一项多中心随机临床试验未能显示 ICP 引导治疗的长期良好结果（Carney 等人，2012 年） ).

剑桥的神经重症监护病房 (NCCU) 在 TBI 监测方面处于世界领先地位，并定期对每位 TBI 患者采用包括 ICP、脑组织氧气和微透析监测在内的多模式监测。 从概念上讲，微透析监测是评估组织生化的一种有吸引力的方法，因为它可以直接测量发生能量衰竭的细胞水平的代谢底物。 具体而言，微透析衍生的乳酸/丙酮酸比值 (LPR) 是细胞氧化还原状态的量度，因此是有氧代谢和无氧代谢之间的平衡。 迄今为止，文献中的研究集中于证明个体监测参数，例如 微透析衍生的 LPR>25 与多变量分析中的不利结果相关（Sarrafzadeh 等人，2000 年；Timofeev 等人，2011 年）。

ICP 监测试验尚未被证明可以改善结果的一个原因是有几种替代神经元损伤的途径，包括氧气输送不足（Nortje 和 Gupta，2006 年）、组织内扩散障碍（Smielewski 等人，2002 年）、组织低血糖症（Vespa 等人，2003 年）和线粒体功能障碍（Verweij 等人，2000 年）。 通过使用多模态监测，包括直接测量脑组织氧和脑微透析，我们对这些病理生理机制的理解得到了极大的提高。 理论上，这些病理生理状态可以通过降低 ICP 疗法、增加脑灌注压 (CPP)、增加氧气输送和增加葡萄糖输送来治疗。 虽然，我们目前不知道结合这些治疗的最佳方法，而且它们经常一起使用，使得独立分析变得困难。 此外，目前还没有针对线粒体功能障碍的批准疗法，虽然有人声称线粒体功能障碍在增加的 LPR 中迫在眉睫（Nordstrom 等人，2016 年），但现实情况更为复杂，因为有些情况可以通过增加 LPR 来治疗，但临床医生需要更好地建立这些状态，以便准确指导治疗（Lazaridis 和 Robertson，2016 年）。 先前在 TBI 中实施指南已表明可以改善护理并降低与健康相关的成本，这是我们希望通过我们既定的临床方案实现的目标（Faul 等人，2007 年）。

总体研究设计

我们提出了一种治疗算法，探索如何将包含多模态监测参数（颅内压、脑组织氧和微透析参数）的标准化临床方案系统地、严格地应用于脑化学紊乱的创伤性脑损伤 (TBI) 患者队列中（ LPR >25).

我们的主要结果指标是协议改善 LPR 的能力，以及查看有多少患者可以分层到任何建议的治疗类别（见下文）。

干预和评估

纳入后，将使用镇静和通气 TBI 患者的标准临床监测对患者进行监测，其中包括颅内压 (ICP) 监测设备、脑组织氧监测仪 (PbO2) 和微透析以评估脑生物化学（Le Roux 等人， 2014 年，哈钦森等人，2015 年）。 在连续测量 ICP 和 PbO2 的同时，微透析样品每小时测量一次。 如果发现 LPR 紊乱 (LPR>25)，患者的监测频率将增加到每 30 分钟一次。 我们在细胞水平上衡量紊乱能量产生的主要指标是 LPR > 25。 该阈值已被证明与不利的长期结果有关（Timofeev 等人，2011 年；Stein 等人，2012 年）。 如果两个连续样本的 LPR > 25（以避免虚假或瞬态紊乱），它将根据其他同期监测方式触发特定的治疗策略。 每次干预后，将采集两个连续的微透析样本，以确认 LPR 是否已得到纠正或是否需要采取进一步的协议步骤。 干预的顺序是根据现有文献中每种干预与 LPR 的关联强度选择的（Hutchinson 等人，2015 年）。

第 1 阶段：颅内高压的纠正； ICP 校正为 <20mmHg 升高的 ICP 通过降低脑灌注压影响基质和氧气向受伤大脑的输送）并且其本身是不良结果的独立预测因子（Marmarou 等人，1991 年，Bratton 等人，2007 年 b） . 在急性情况下，我们将使用高渗盐水（通过中心静脉推注 100 毫升 5% 盐水）作为降低 ICP 的快速方法（Marko，2012）。 随后将使用我们已建立的 ICP 协议升级 ICP 控制措施（Helmy 等人，2007）。

第 2 阶段：确保充足的氧合；增加PbO2>15mmHg

增加的 LPR 可以反映局部缺血，首先我们将通过增加 PbO2>15mmHg 来确保有足够的氧合作用。 PbO2 的这一阈值已在文献中被认为是生理性的（van den Brink 等人，2000 年）。 在 TBI 中识别的脑组织的氧气可用性有两个可能的限制：

1. 供氧不足（DO2（脑）=脑血流量（CBF）x血液中的氧气容量） 首先，我们会确保血液中有足够的血红蛋白浓度（>8g/dl）和正常的血容量，以确保足够的氧气携带能力。 脑灌注压 (CPP) 作为 CBF 的替代指标进行监测，通常在 NCCU 使用血管加压药将其维持在 60-80 mmHg 左右。 CPP 目标将基于使用 ICM+ 软件的个体患者的自动调节参数。 压力反应指数 (PRx) 是大脑血管系统自动调节不同 CPP 的能力的量度（Czosnyka 等人，1997）。 观察性研究表明，将患者的 CPP 保持在这个自动调节范围内可以改善结果（Aries 等人，2012 年；Needham 等人，2016 年）。 如果 PRx >0.3，我们会将 CPP 增加 10-20 mmHg（根据 BTF 指南中建议的阈值上限，最大为 80mmHg）（Bratton 等人，2007a）。
2. 扩散屏障 即使有足够的氧气输送，毛细血管水平的微循环衰竭也会导致组织缺氧（Menon 等人，2004 年）。 在这种情况下，增加动脉血中的氧分压 (PaO2) 可以增加血液和脑组织中氧气之间的梯度，并推动氧气进入组织 (Reinert et al., 2003)。 这将通过将吸入氧气分数 (FiO2) 增加 40% 至最大 FiO2 80% 来实现。

第 3 阶段：确保提供足够的代谢底物；增加脑葡萄糖 >1.0 mmol/L 葡萄糖是通过糖酵解产生丙酮酸的主要生化底物。 使用微透析测量的脑组织低血糖已被证明在 TBI 后很常见，并且与不良结果相关（Stein 等人，2012 年）。 如果脑组织葡萄糖水平低于 1.0 mmol/L，我们会将血浆葡萄糖增加至 7-10 mmol/L，因为较低的水平已被证明与脑组织低血糖症相关（Oddo 等人，2008），使用 50% 葡萄糖. 先前已证明葡萄糖操作可以改善 LPR（Oddo 等人，2008）。

第 4 阶段：尽管所有监测方式均已正常化，但持续性 LPR > 25；考虑线粒体功能障碍 线粒体是细胞内氧化磷酸化的位点，在三羧酸 (TCA) 循环中存在氧气和合适的生化底物（通常是丙酮酸）的情况下，会生成腺嘌呤三磷酸 (ATP)。 经验表明，在 TBI 之后，即使存在足够的氧合作用和葡萄糖，线粒体也无法利用这些底物产生能量（Verweij 等人，2000）。 在这种情况下，有限量的 ATP 通过厌氧途径产生，产生乳酸作为副产品，从而增加 LPR。 在这种情况下，LP 比率增加，但丙酮酸浓度正常 (>70mmol/l)。 在这种情况下，没有公认的药物疗法，尽管在文献中琥珀酸盐（三羧酸循环的一个组成部分）（Ehinger 等人，2016 年）和环孢菌素 A（一种钙调神经磷酸酶抑制剂）（Mbye 等人，2009 年）都表明对线粒体功能障碍的潜在功效，环孢菌素 A 在 TBI 患者中的安全性已得到证实（Mazzeo 等人，2009 年）。 由治疗医师决定他们是否愿意考虑使用新型神经保护剂或代谢底物，这些药物已在治疗线粒体功能障碍方面显示出有希望的结果。

抽样策略和数据收集

神经重症监护病房 (NCCU) 实时收集多模态监测参数，包括 ICP、CPP (PRx) 和 PbO2 以及提供的潜在治疗。 微透析参数，包括脑代谢物葡萄糖、丙酮酸、乳酸、甘油和谷氨酸，将由 NCCU 的研究护士每 30 分钟采样一次。 当认为不再需要颅内监测时，将按照常规管理停止。 将记录患者接受的干预次数以及与方案的任何偏差。