Estudio de seguimiento multimodal de TBI (monTBI)

Fondo:

La lesión cerebral traumática (TBI, "lesión en la cabeza) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo (Hyder et al., 2007). Durante las primeras cuatro décadas de la vida, el trauma es la principal causa de muerte y la TBI está involucrada en al menos la mitad del número de casos (Jennett, 1996). En el Reino Unido, 1500 de cada 100 000 habitantes (un total de 1 millón) acuden a los Departamentos de Accidentes y Emergencias con una lesión en la cabeza por año. De estos, alrededor de 135 000 personas ingresan cada año y se estima que hay 500 000 personas (de 16 a 74 años) con discapacidades a largo plazo como resultado directo de TBI (Headway, 2016). Aproximadamente 10 de cada 100 000 mueren por año a causa de una lesión en la cabeza (Jennett y MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

El principal factor determinante del resultado de TBI es la gravedad de la lesión primaria, que es irreversible. Sin embargo, la lesión primaria conduce invariablemente a la activación de cascadas celulares y moleculares que median en una lesión secundaria adicional que evoluciona durante las horas y los días siguientes (Masel y DeWitt, 2010) y, por lo tanto, son susceptibles de intervención terapéutica. Estas cascadas moleculares pueden conducir a la inflamación del cerebro dentro de los límites de un compartimento intracraneal fijo, lo que lleva a un aumento de la presión intracraneal (ICP) y compromete la presión de perfusión cerebral (CPP) (Werner y Engelhard, 2007). El control de la PIC y el mantenimiento de la PPC ha sido la base del tratamiento neurointensivo de la LCT durante varias décadas; sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico reciente no pudo mostrar un resultado favorable a largo plazo con la terapia guiada por la PIC (Carney et al., 2012). ).

La Unidad de Cuidados Críticos Neurológicos (NCCU, por sus siglas en inglés) en Cambridge es líder mundial en el monitoreo de TBI y emplea de forma rutinaria un monitoreo multimodal que comprende ICP, oxígeno del tejido cerebral y monitoreo de microdiálisis en cada paciente con TBI. Conceptualmente, el control de la microdiálisis es un método atractivo para evaluar la bioquímica de los tejidos, ya que proporciona una medida directa de los sustratos metabólicos a nivel celular en el que se produce la falta de energía. Específicamente, la medida derivada de la microdiálisis La relación lactato/piruvato (LPR) es una medida del estado redox celular y, por lo tanto, el equilibrio entre el metabolismo aeróbico y anaeróbico. Hasta la fecha, los estudios en la literatura se han centrado en demostrar que los parámetros de monitoreo individuales, p. Los LPR > 25 derivados de microdiálisis se correlacionan con un resultado desfavorable en análisis multivariados (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

Una de las razones por las que no se ha demostrado que un ensayo de monitorización de la PIC brinde mejores resultados es que existen varias rutas alternativas a la lesión neuronal que incluyen suministro insuficiente de oxígeno (Nortje y Gupta, 2006), barrera de difusión dentro de los tejidos (Smielewski et al., 2002), hipoglucemia tisular (Vespa et al., 2003) y disfunción mitocondrial (Verweij et al., 2000). Nuestra comprensión de estos mecanismos fisiopatológicos ha avanzado mucho gracias al uso de la monitorización multimodal, incluida la medición directa del oxígeno en el tejido cerebral y la microdiálisis cerebral. En teoría, estos estados fisiopatológicos podrían tratarse mediante el tratamiento de la terapia de reducción de la PIC, el aumento de la presión de perfusión cerebral (PPC), el aumento del suministro de oxígeno y el aumento del suministro de glucosa. Sin embargo, actualmente no conocemos la mejor manera de combinar estos tratamientos y, a menudo, se usan juntos, lo que dificulta el análisis independiente. Además, actualmente no existe una terapia aprobada para la disfunción mitocondrial, y aunque algunos afirman que la disfunción mitocondrial es inminente en el aumento de LPR (Nordstrom et al., 2016), la realidad es más compleja ya que habrá condiciones que se pueden tratar con un aumento de LPR. , pero estos estados deben establecerse mejor para los médicos a fin de guiar con precisión el tratamiento (Lazaridis y Robertson, 2016). Las implementaciones previas de pautas en TBI han demostrado mejorar la atención y reducir los costos relacionados con la salud, algo que esperamos lograr con nuestro protocolo clínico establecido (Faul et al., 2007).

Diseño general de la investigación

Proponemos un algoritmo de tratamiento que explora cómo un protocolo clínico estandarizado que incorpora parámetros de monitoreo de múltiples modalidades (presión intracraneal, oxígeno del tejido cerebral y parámetros de microdiálisis) se puede aplicar de manera sistemática y rigurosa en una cohorte de pacientes con lesión cerebral traumática (TBI) con química cerebral alterada ( PRL >25).

Nuestra métrica de resultado principal es la capacidad del protocolo para mejorar el LPR, así como para ver cuántos pacientes pueden estratificarse en cualquiera de las categorías de tratamiento sugeridas (ver más abajo).

Intervenciones y evaluaciones

Luego de la inclusión, los pacientes serán monitoreados utilizando el monitoreo clínico estándar para pacientes con TBI sedados y ventilados que incluye un dispositivo de monitoreo de presión intracraneal (ICP), un monitor de oxígeno en tejido cerebral (PbO2) y microdiálisis para evaluar la bioquímica cerebral (Le Roux et al., 2014, Hutchinson et al., 2015). Mientras que ICP y PbO2 se miden continuamente, las muestras de microdiálisis se miden cada hora. Si se identifica un trastorno en LPR (LPR>25), los pacientes tendrán un aumento en la frecuencia de monitoreo a cada 30 minutos. Nuestra medida principal de generación de energía trastornada a nivel celular es un LPR>25. Se ha demostrado que este umbral se relaciona con un resultado desfavorable a largo plazo (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Si el LPR> 25 en dos muestras consecutivas (para evitar alteraciones espurias o transitorias), activará estrategias de tratamiento específicas según las otras modalidades de monitoreo contemporáneas. Después de cada intervención, se tomarán dos muestras de microdiálisis consecutivas para confirmar si se ha corregido el LPR o si es necesario dar un paso más en el protocolo. La secuencia de intervenciones se ha elegido sobre la base de la fuerza de asociación de cada intervención con LPR en la literatura existente (Hutchinson et al., 2015).

ETAPA 1: Corrección de la Hipertensión Intracraneal; PIC corregida a <20 mmHg La PIC elevada compromete el suministro de sustrato y oxígeno al cerebro lesionado, al reducir la presión de perfusión cerebral) y es en sí mismo un predictor independiente de mal resultado (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . En el contexto agudo, utilizaremos solución salina hipertónica (100 ml de solución salina al 5 % por bolo venoso central) como medio rápido para reducir la PIC (Marko, 2012). A esto le seguirá una escalada de las medidas de control de la PIC utilizando nuestro protocolo de PIC establecido (Helmy et al., 2007).

ETAPA 2: Asegurar una Oxigenación suficiente; aumentar PbO2>15mmHg

Un LPR elevado puede reflejar isquemia y en primera instancia nos aseguraremos de que haya una oxigenación adecuada aumentando la PbO2 >15mmHg. Este umbral de PbO2 ha sido reconocido como fisiológico en la literatura (van den Brink et al., 2000). Hay dos posibles limitaciones a la disponibilidad de oxígeno para el tejido cerebral reconocidas en TBI:

1. Suministro inadecuado de oxígeno (DO2(cerebro)=Flujo sanguíneo cerebral (FSC) x Capacidad de oxígeno en la sangre) En primer lugar, aseguraremos una concentración adecuada de hemoglobina (>8g/dl) en la sangre y normovolemia para garantizar una capacidad de transporte de oxígeno adecuada. La presión de perfusión cerebral (PPC) se controla como un sustituto del CBF y generalmente se mantiene alrededor de 60-80 mmHg usando vasopresores en la NCCU. El objetivo de CPP se basará en los parámetros de autorregulación del paciente individual que utiliza el software ICM+. El índice de reactividad a la presión (PRx) es una medida de la capacidad de la vasculatura cerebral para autorregularse a diferentes CPP (Czosnyka et al., 1997). Se ha demostrado en estudios observacionales que mantener la CPP del paciente en este rango de autorregulación mejora el resultado (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Si PRx es >0,3, aumentaremos la CPP en 10-20 mmHg (hasta un máximo de 80 mmHg según el umbral superior sugerido en las directrices de BTF) (Bratton et al., 2007a).
2. Barrera de difusión Incluso con un suministro de oxígeno adecuado, el colapso de la microcirculación a nivel capilar puede provocar hipoxia tisular (Menon et al., 2004). En esta circunstancia, el aumento de la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial (PaO2) puede aumentar el gradiente entre el oxígeno en la sangre y el tejido cerebral e impulsar el oxígeno hacia los tejidos (Reinert et al., 2003). Esto se logrará aumentando la fracción de oxígeno inspirado (FiO2) en un 40 % hasta un máximo de FiO2 del 80 %.

ETAPA 3: Asegurar la entrega adecuada de sustratos metabólicos; aumentar la glucosa cerebral >1,0 mmol/L La glucosa es el principal sustrato bioquímico para generar piruvato a través de la glucólisis. Se ha demostrado que la hipoglucemia del tejido cerebral, medida mediante microdiálisis, es común después de una LCT y se correlaciona con un resultado desfavorable (Stein et al., 2012). Si los niveles de glucosa en el tejido cerebral caen <1,0 mmol/L, aumentaremos la glucosa en plasma a 7-10 mmol/L, ya que se ha demostrado que los niveles más bajos se correlacionan con la hipoglacemia en el tejido cerebral (Oddo et al., 2008), usando dextrosa al 50 %. . Se ha demostrado previamente que la manipulación de la glucosa mejora la LPR (Oddo et al., 2008).

ETAPA 4: LPR persistente> 25 a pesar de que todas las modalidades de monitoreo se normalizaron; considere la disfunción mitocondrial Las mitocondrias son el sitio de fosforilación oxidativa dentro de las células que generan trifosfato de adenina (ATP) en presencia de oxígeno y un sustrato bioquímico adecuado (típicamente piruvato) en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Se ha demostrado empíricamente que después de una TBI, incluso en presencia de glucosa y oxigenación adecuadas, las mitocondrias son incapaces de utilizar estos sustratos para generar energía (Verweij et al., 2000). En esta circunstancia, se generan cantidades limitadas de ATP a través de vías anaeróbicas que generan lactato como subproducto, lo que aumenta la LPR. En este caso, el ratio LP está aumentado, pero con una concentración de piruvato normal (>70mmol/l). En esta circunstancia no existen terapias farmacológicas aceptadas aunque en la literatura tanto el succinato, componente del ciclo del ácido tricarboxílico (Ehinger et al., 2016), como la ciclosporina A, inhibidor de la calcineurina (Mbye et al., 2009) han demostrado eficacia potencial contra la disfunción mitocondrial, y la ciclosporina A tiene un perfil de seguridad comprobado en pacientes con TBI (Mazzeo et al., 2009). Dependerá del médico tratante decidir si desea considerar nuevos agentes neuroprotectores o sustratos metabólicos que han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de la disfunción mitocondrial.

Estrategias de muestreo y recopilación de datos

Los parámetros de monitoreo multimodal se recopilan en la unidad de cuidados neurocríticos (NCCU) en tiempo real, incluidos ICP, CPP (PRx) y PbO2, así como los posibles tratamientos proporcionados. Los parámetros de microdiálisis, incluidos los metabolitos cerebrales glucosa, piruvato, lactato, glicerol y glutamato, serán muestreados cada 30 minutos por enfermeras de investigación en la NCCU. Cuando ya no se considere necesaria la monitorización intracraneal, se suspenderá según el manejo convencional. Se registrará el número de intervenciones que recibe el paciente y cualquier desviación del protocolo.