TBI Multimodale Monitoring Studie (monTBI)

Achtergrond:

Traumatisch hersenletsel (TBI, "hoofdletsel) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit (Hyder et al., 2007). Tijdens de eerste vier decennia van het leven is trauma de belangrijkste doodsoorzaak en TBI is betrokken bij ten minste de helft van het aantal gevallen (Jennett, 1996). In het VK gaan 1.500 per 100.000 van de bevolking (in totaal 1 miljoen) per jaar naar de afdeling Spoedeisende Hulp met hoofdletsel. Hiervan worden jaarlijks ongeveer 135.000 mensen opgenomen en zijn er naar schatting 500.000 mensen (16 - 74 jaar) met langdurige handicaps als direct gevolg van TBI (Headway, 2016). Ongeveer 10 per 100.000 per jaar sterven aan hoofdletsel (Jennett en MacMillan, 1981; Hutchinson et al., 1998).

De belangrijkste bepalende factor voor de uitkomst van TBI is de ernst van de primaire verwonding, die onomkeerbaar is. Primair letsel leidt echter steevast tot de activering van cellulaire en moleculaire cascades die verder secundair letsel mediëren dat zich in de daaropvolgende uren en dagen ontwikkelt (Masel en DeWitt, 2010) en daarom vatbaar zijn voor therapeutische interventie. Deze moleculaire cascades kunnen leiden tot hersenzwelling binnen de grenzen van een vast intracraniaal compartiment, wat leidt tot verhoogde intracraniale druk (ICP) en compromitterende cerebrale perfusiedruk (CPP) (Werner en Engelhard, 2007). De controle van ICP en het behoud van CPP is al tientallen jaren de basis van neuro-intensive care management van TBI, maar een recente gerandomiseerde klinische studie in meerdere centra kon geen gunstig resultaat op de lange termijn laten zien met ICP-geleide therapie (Carney et al., 2012). ).

De Neuro Critical Care Unit (NCCU) in Cambridge is een wereldleider op het gebied van TBI-monitoring en maakt routinematig gebruik van multimodale monitoring, bestaande uit ICP, hersenweefselzuurstof en microdialysemonitoring, bij elke TBI-patiënt. Conceptueel gezien is monitoring van microdialyse een aantrekkelijke methode om weefselbiochemie te beoordelen, omdat het een directe meting biedt van metabolische substraten op cellulair niveau waarop energiestoring optreedt. Met name de van microdialyse afgeleide maat Lactaat/Pyruvaat Ratio (LPR) is een maat voor de cellulaire redoxtoestand en dus de balans tussen aëroob en anaëroob metabolisme. Tot op heden hebben onderzoeken in de literatuur zich gericht op het aantonen dat individuele monitoringparameters, b.v. microdialyse-afgeleide LPR>25 correleren met een ongunstig resultaat in multivariate analyses (Sarrafzadeh et al., 2000; Timofeev et al., 2011).

Een van de redenen waarom niet is bewezen dat een ICP-monitoringonderzoek betere resultaten oplevert, is dat er verschillende alternatieve routes zijn naar neuronaal letsel, waaronder onvoldoende zuurstoftoevoer (Nortje en Gupta, 2006), diffusiebarrière in weefsels (Smielewski et al., 2002), weefselhypoglykemie (Vespa et al., 2003) en mitochondriale disfunctie (Verweij et al., 2000). Ons begrip van deze pathofysiologische mechanismen is enorm verbeterd door het gebruik van multimodaliteitsmonitoring, waaronder directe meting van hersenweefselzuurstof en cerebrale microdialyse. In theorie zouden deze pathofysiologische toestanden kunnen worden behandeld met behulp van ICP-verlagende therapie, verhoging van de cerebrale perfusiedruk (CPP), verhoging van de zuurstofafgifte en verhoging van de glucoseafgifte. We weten momenteel echter niet wat de beste manier is om deze behandelingen te combineren en ze worden vaak samen gebruikt, wat onafhankelijke analyse moeilijk maakt. Bovendien is er momenteel geen goedgekeurde therapie voor mitochondriale disfunctie, en hoewel sommigen beweren dat mitochondriale disfunctie op handen is bij verhoogde LPR (Nordstrom et al., 2016), is de realiteit complexer omdat er aandoeningen zullen zijn die behandelbaar zijn met een verhoogde LPR. , maar deze toestanden moeten beter worden vastgesteld voor clinici om de behandeling nauwkeurig te kunnen begeleiden (Lazaridis en Robertson, 2016). Eerdere implementaties van richtlijnen in TBI hebben aangetoond dat ze de zorg verbeteren en gezondheidsgerelateerde kosten verlagen, iets wat we hopen te bereiken met ons gevestigde klinische protocol (Faul et al., 2007).

Algehele onderzoeksopzet

We stellen een behandelingsalgoritme voor dat onderzoekt hoe een gestandaardiseerd klinisch protocol dat multimodaliteitsbewakingsparameters bevat (intracraniale druk, hersenweefselzuurstof en microdialyseparameters) systematisch en rigoureus kan worden toegepast in een patiëntencohort met traumatisch hersenletsel (TBI) met gestoorde hersenchemie ( LPR >25).

Onze belangrijkste uitkomstmaatstaf is het vermogen van het protocol om de LPR te verbeteren, evenals om te zien hoeveel patiënten kunnen worden gestratificeerd in een van de voorgestelde behandelingscategorieën (zie hieronder).

Interventies en beoordelingen

Na opname zullen patiënten worden gecontroleerd met behulp van de standaard klinische monitoring voor gesedeerde en beademde TBI-patiënten, waaronder een monitor voor intracraniële druk (ICP), een zuurstofmonitor voor hersenweefsel (PbO2) en microdialyse om de biochemie van de hersenen te beoordelen (Le Roux et al., Le Roux et al., 2014, Hutchinson et al., 2015). Terwijl ICP en PbO2 continu worden gemeten, worden microdialysemonsters elk uur gemeten. Als er een stoornis in LPR wordt vastgesteld (LPR>25), wordt de controlefrequentie voor patiënten verhoogd tot elke 30 minuten. Onze primaire maatstaf voor gestoorde energieopwekking op cellulair niveau is een LPR>25. Het is aangetoond dat deze drempel verband houdt met een ongunstig langetermijnresultaat (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Als de LPR>25 op twee opeenvolgende monsters (om valse of voorbijgaande verstoringen te voorkomen), zal dit specifieke behandelingsstrategieën activeren, afhankelijk van de andere gelijktijdige monitoringmodaliteiten. Na elke ingreep worden twee opeenvolgende microdialysemonsters genomen om te bevestigen of LPR is gecorrigeerd of dat er een volgende stap in het protocol moet worden gezet. De volgorde van interventies is gekozen op basis van de sterkte van de associatie van elke interventie met LPR in de bestaande literatuur (Hutchinson et al., 2015).

STADIUM 1: Correctie van intracraniale hypertensie; ICP gecorrigeerd tot <20 mmHg Verhoogde ICP belemmert de levering van zowel substraat als zuurstof aan de beschadigde hersenen door de cerebrale perfusiedruk te verminderen) en is op zich een onafhankelijke voorspeller van een slecht resultaat (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . In de acute setting zullen we hypertone zoutoplossing gebruiken (100 ml 5% zoutoplossing per centrale veneuze bolus) als een snelle manier om ICP te verminderen (Marko, 2012). Dit zal worden gevolgd door een escalatie van ICP-controlemaatregelen met behulp van ons gevestigde ICP-protocol (Helmy et al., 2007).

STAP 2: Zorg voor voldoende zuurstofvoorziening; verhoging van PbO2>15 mmHg

Verhoogde LPR kan ischemie weerspiegelen en in eerste instantie zullen we ervoor zorgen dat er voldoende zuurstof is door de PbO2>15 mmHg te verhogen. Deze drempel van PbO2 is in de literatuur erkend als fysiologisch (van den Brink et al., 2000). Er zijn twee mogelijke beperkingen voor de beschikbaarheid van zuurstof voor hersenweefsel herkend in TBI:

1. Ontoereikende zuurstoftoevoer (DO2(hersenen)=cerebrale bloedstroom (CBF) x zuurstofcapaciteit in bloed) Ten eerste zorgen we voor een adequate hemoglobineconcentratie (>8g/dl) in het bloed en normovolemie om voldoende zuurstoftransportcapaciteit te garanderen. Cerebrale perfusiedruk (CPP) wordt gecontroleerd als een surrogaat van CBF en wordt gewoonlijk op ongeveer 60-80 mmHg gehouden met behulp van vasopressoren in de NCCU. Het CPP-doel zal gebaseerd zijn op de zelfregulerende parameters van de individuele patiënt met behulp van ICM+-software. De drukreactiviteitsindex (PRx) is een maat voor het vermogen van de cerebrale vasculatuur om zichzelf te reguleren naar verschillende CPP (Czosnyka et al., 1997). In observationele onderzoeken is aangetoond dat het houden van de CPP van de patiënt binnen dit autoregulerende bereik de uitkomst verbetert (Aries et al., 2012; Needham et al., 2016). Als de PRx >0,3 is, verhogen we de CPP met 10-20 mmHg (tot een maximum van 80 mmHg volgens de bovengrens die wordt voorgesteld in de BTF-richtlijnen) (Bratton et al., 2007a).
2. Diffusiebarrière Zelfs met voldoende zuurstoftoevoer kan instorting van de microcirculatie op capillair niveau leiden tot weefselhypoxie (Menon et al., 2004). In deze omstandigheid kan het verhogen van de partiële zuurstofdruk in arterieel bloed (PaO2) de gradiënt tussen zuurstof in het bloed en het hersenweefsel verhogen en zuurstof in de weefsels drijven (Reinert et al., 2003). Dit wordt bereikt door de fractionele ingeademde zuurstof (FiO2) met 40% te verhogen tot een maximale FiO2 van 80%.

STAP 3: Zorg voor een adequate afgifte van metabolisch substraat; hersenglucose verhogen >1,0 mmol/L Glucose is het primaire biochemische substraat om pyruvaat te genereren door middel van glycolyse. Hypoglykemie in hersenweefsel, gemeten met behulp van microdialyse, komt vaak voor na TBI en is gecorreleerd met een ongunstig resultaat (Stein et al., 2012). Als de glucosespiegel in het hersenweefsel daalt <1,0 mmol/L, verhogen we de plasmaglucose tot 7-10 mmol/L, aangezien is aangetoond dat lagere niveaus correleren met hypoglykemie in het hersenweefsel (Oddo et al., 2008), met behulp van 50% dextrose . Van glucosemanipulatie is eerder aangetoond dat het LPR verbetert (Oddo et al., 2008).

STADIUM 4: Aanhoudende LPR>25 ondanks alle bewakingsmodaliteiten genormaliseerd; overweeg mitochondriale disfunctie De mitochondriën zijn de plaats van oxidatieve fosforylering in cellen die adenine-trifosfaat (ATP) genereren in aanwezigheid van zuurstof en geschikt biochemisch substraat (meestal pyruvaat) in de tricarbonzuur (TCA) cyclus. Het is empirisch aangetoond dat na TBI, zelfs in de aanwezigheid van voldoende oxygenatie en glucose, de mitochondriën niet in staat zijn om deze substraten te gebruiken voor energieopwekking (Verweij et al., 2000). In deze omstandigheid worden beperkte hoeveelheden ATP gegenereerd via anaërobe routes waarbij lactaat als bijproduct wordt gegenereerd, waardoor de LPR toeneemt. In dit geval is de LP-ratio verhoogd, maar met een normale pyruvaatconcentratie (>70 mmol/l). In deze omstandigheid zijn er geen geaccepteerde farmacologische therapieën, hoewel in de literatuur zowel succinaat, een component van de tricarbonzuurcyclus (Ehinger et al., 2016), als ciclosporine A, een calcineurineremmer, (Mbye et al., 2009) hebben aangetoond potentiële werkzaamheid tegen mitochondriale disfunctie, en ciclosporine A heeft een bewezen veiligheidsprofiel bij TBI-patiënten (Mazzeo et al., 2009). Het is aan de behandelend arts om te beslissen of hij nieuwe neuroprotectieve middelen of metabolische substraten wil overwegen die veelbelovende resultaten hebben laten zien bij de behandeling van mitochondriale disfunctie.

Bemonsteringsstrategieën en gegevensverzameling

Multimodaliteitsbewakingsparameters worden in realtime verzameld in de neurokritische zorgeenheid (NCCU), inclusief ICP, CPP (PRx) en PbO2, evenals mogelijke behandelingen. Microdialyseparameters, waaronder de hersenmetabolieten glucose, pyruvaat, lactaat, glycerol en glutamaat, zullen elke 30 minuten worden bemonsterd door onderzoeksverpleegkundigen in de NCCU. Wanneer intracraniële monitoring niet meer nodig wordt geacht, wordt deze stopgezet volgens conventioneel management. Het aantal interventies dat de patiënt krijgt en eventuele afwijkingen van het protocol worden geregistreerd.