Estudo de Monitoramento Multimodal TBI (monTBI)

Fundo:

A lesão cerebral traumática (TCE, "lesão na cabeça) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo (Hyder et al., 2007). Durante as primeiras quatro décadas de vida, o trauma é a principal causa de morte e o TCE está envolvido em pelo menos metade do número de casos (Jennett, 1996). No Reino Unido, 1.500 por 100.000 habitantes (total de 1 milhão) atendem os Departamentos de Acidentes e Emergências com traumatismo craniano por ano. Destes, cerca de 135.000 pessoas são admitidas a cada ano e estima-se que 500.000 pessoas (com idades entre 16 e 74 anos) com deficiências de longo prazo como resultado direto do TCE (Headway, 2016). Aproximadamente 10 em cada 100.000 por ano morrem de traumatismo craniano (Jennett e MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

O principal determinante do resultado do TCE é a gravidade da lesão primária, que é irreversível. No entanto, a lesão primária invariavelmente leva à ativação de cascatas celulares e moleculares que medeiam outras lesões secundárias que evoluem nas horas e dias seguintes (Masel e DeWitt, 2010) e, portanto, passíveis de intervenção terapêutica. Essas cascatas moleculares podem levar ao inchaço cerebral dentro dos limites de um compartimento intracraniano fixo, levando ao aumento da pressão intracraniana (PIC) e comprometendo a pressão de perfusão cerebral (PPC) (Werner e Engelhard, 2007). O controle da PIC e a manutenção da PPC tem sido a base do tratamento neurointensivo do TCE por várias décadas, no entanto, um recente ensaio clínico randomizado multicêntrico não pôde mostrar um resultado favorável a longo prazo com terapia guiada por PIC (Carney et al., 2012 ).

A Unidade de Cuidados Críticos Neurológicos (NCCU) em Cambridge é líder mundial em monitoramento de TCE e rotineiramente emprega monitoramento multimodal, incluindo ICP, oxigênio do tecido cerebral e monitoramento de microdiálise, em todos os pacientes com TCE. Conceitualmente, o monitoramento por microdiálise é um método atraente de avaliar a bioquímica do tecido, pois fornece uma medida direta dos substratos metabólicos no nível celular em que ocorre a falha de energia. Especificamente, a medida derivada da microdiálise Razão Lactato/Piruvato (LPR) é uma medida do estado redox celular e, portanto, o equilíbrio entre o metabolismo aeróbico e anaeróbico. Até o momento, os estudos na literatura se concentraram em demonstrar que os parâmetros de monitoramento individuais, por exemplo, LPR>25 derivado da microdiálise correlaciona-se com um resultado desfavorável em análises multivariadas (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

Uma razão pela qual um teste de monitoramento de ICP não provou fornecer resultados melhores é que existem várias rotas alternativas para lesão neuronal, incluindo fornecimento insuficiente de oxigênio (Nortje e Gupta, 2006), barreira de difusão dentro dos tecidos (Smielewski et al., 2002), hipoglicemia tecidual (Vespa et al., 2003) e disfunção mitocondrial (Verweij et al., 2000). Nossa compreensão desses mecanismos fisiopatológicos avançou muito com o uso de monitoramento multimodal, incluindo medição direta de oxigênio no tecido cerebral e microdiálise cerebral. Em teoria, esses estados fisiopatológicos poderiam ser tratados usando terapia de redução da PIC, aumento da pressão de perfusão cerebral (CPP), aumento da oferta de oxigênio e aumento da entrega de glicose. No entanto, atualmente não sabemos a melhor maneira de combinar esses tratamentos e eles são frequentemente usados ​​em conjunto, dificultando a análise independente. Além disso, atualmente não há terapia aprovada para a disfunção mitocondrial e, embora alguns afirmem que a disfunção mitocondrial é iminente no aumento do LPR (Nordstrom et al., 2016), a realidade é mais complexa, pois haverá condições tratáveis ​​com um aumento do LPR , mas esses estados precisam ser melhor estabelecidos para os médicos, a fim de orientar com precisão o tratamento (Lazaridis e Robertson, 2016). As implementações anteriores de diretrizes em TCE demonstraram melhorar os cuidados e reduzir os custos relacionados à saúde, algo que esperamos alcançar com nosso protocolo clínico estabelecido (Faul et al., 2007).

Projeto de pesquisa geral

Propomos um algoritmo de tratamento que explora como um protocolo clínico padronizado que incorpora parâmetros de monitoramento multimodal (pressão intracraniana, oxigênio no tecido cerebral e parâmetros de microdiálise) pode ser sistematicamente e rigorosamente aplicado em uma coorte de pacientes com lesão cerebral traumática (TCE) com química cerebral perturbada ( LPR >25).

Nossa principal métrica de resultado é a capacidade do protocolo de melhorar o LPR, bem como ver quantos pacientes podem ser estratificados em qualquer uma das categorias de tratamento sugeridas (veja abaixo).

Intervenções e avaliações

Após a inclusão, os pacientes serão monitorados usando o monitoramento clínico padrão para pacientes com TCE sedados e ventilados, que inclui um dispositivo monitor de pressão intracraniana (ICP), um monitor de oxigênio do tecido cerebral (PbO2) e microdiálise para avaliar a bioquímica cerebral (Le Roux et al., 2014, Hutchinson e outros, 2015). Enquanto ICP e PbO2 são medidos continuamente, amostras de microdiálise são medidas de hora em hora. Se for identificada uma alteração no RLF (LPR>25), os pacientes terão um aumento na frequência de monitoramento para cada 30 minutos. Nossa medida primária de geração de energia perturbada no nível celular é um LPR>25. Este limiar demonstrou estar relacionado com um resultado desfavorável a longo prazo (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Se o LPR>25 em duas amostras consecutivas (para evitar desarranjos espúrios ou transitórios) desencadeará estratégias de tratamento específicas dependendo das outras modalidades de monitoramento contemporâneo. Após cada intervenção, duas amostras consecutivas de microdiálise serão coletadas para confirmar se o LPR foi corrigido ou se uma etapa adicional no protocolo precisa ser realizada. A sequência das intervenções foi escolhida com base na força da associação de cada intervenção com o LPR na literatura existente (Hutchinson et al., 2015).

ESTÁGIO 1: Correção da Hipertensão Intracraniana; ICP corrigida para <20mmHg A elevação da PIC compromete o fornecimento de substrato e oxigênio ao cérebro lesado, reduzindo a pressão de perfusão cerebral) e é em si um preditor independente de mau resultado (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . No cenário agudo, usaremos solução salina hipertônica (100ml de solução salina a 5% por bolus venoso central) como um meio rápido de reduzir a PIC (Marko, 2012). Isso será seguido por uma intensificação das medidas de controle de ICP usando nosso protocolo ICP estabelecido (Helmy et al., 2007).

ETAPA 2: Garantir oxigenação suficiente; aumentar PbO2>15mmHg

O RLF aumentado pode refletir isquemia e, em primeiro lugar, garantiremos que haja oxigenação adequada aumentando a PbO2>15mmHg. Este limiar de PbO2 foi reconhecido como fisiológico na literatura (van den Brink et al., 2000). Existem duas possíveis limitações à disponibilidade de oxigênio para o tecido cerebral reconhecidas no TCE:

1. Fornecimento inadequado de oxigênio (DO2(cérebro)=Fluxo sanguíneo cerebral (CBF) x Capacidade de oxigênio no sangue) Em primeiro lugar, garantiremos a concentração adequada de hemoglobina (>8g/dl) no sangue e a normovolemia para garantir a capacidade adequada de transporte de oxigênio. A pressão de perfusão cerebral (CPP) é monitorada como um substituto do CBF e geralmente é mantida em torno de 60-80 mmHg usando vasopressores na NCCU. A meta de CPP será baseada nos parâmetros autorregulatórios do paciente individual utilizando o software ICM+. O índice de reatividade à pressão (PRx) é uma medida da capacidade da vasculatura cerebral de se autorregular para diferentes CPP (Czosnyka et al., 1997). Estudos observacionais mostraram que manter a PPC do paciente nessa faixa autorregulatória melhora o resultado (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Se o PRx for >0,3, aumentaremos o CPP em 10-20 mmHg (até um máximo de 80 mmHg de acordo com o limite superior sugerido nas diretrizes do BTF) (Bratton et al., 2007a).
2. Barreira de difusão Mesmo com oferta adequada de oxigênio, o colapso microcirculatório no nível capilar pode levar à hipóxia tecidual (Menon et al., 2004). Nessa circunstância, o aumento da pressão parcial de oxigênio no sangue arterial (PaO2) pode aumentar o gradiente entre o oxigênio no sangue e no tecido cerebral e direcionar o oxigênio para os tecidos (Reinert et al., 2003). Isso será alcançado aumentando a fração inspirada de oxigênio (FiO2) em 40% para um FiO2 máximo de 80%.

ESTÁGIO 3: Assegurar a entrega adequada do substrato metabólico; aumentar a glicose cerebral >1,0 mmol/L A glicose é o principal substrato bioquímico para gerar piruvato por meio da glicólise. A hipoglicemia do tecido cerebral, medida por microdiálise, demonstrou ser comum após TCE e está correlacionada com um resultado desfavorável (Stein et al., 2012). Se os níveis de glicose no tecido cerebral caírem <1,0 mmol/L, aumentaremos a glicose plasmática para 7-10 mmol/L, pois foi demonstrado que níveis mais baixos se correlacionam com hipoglicemia do tecido cerebral (Oddo et al., 2008), usando 50% de dextrose . A manipulação da glicose já demonstrou melhorar o LPR (Oddo et al., 2008).

ESTÁGIO 4: LPR persistente >25 apesar de todas as modalidades de monitoramento normalizadas; considere a disfunção mitocondrial As mitocôndrias são o local de fosforilação oxidativa dentro das células gerando Adenina-Tri-Fosfato (ATP) na presença de oxigênio e substrato bioquímico adequado (normalmente piruvato) no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Foi demonstrado empiricamente que após o TCE, mesmo na presença de oxigenação e glicose adequadas, as mitocôndrias são incapazes de utilizar esses substratos para geração de energia (Verweij et al., 2000). Nessa circunstância, quantidades limitadas de ATP são geradas por vias anaeróbicas gerando lactato como subproduto, aumentando assim o LPR. Neste caso, a razão LP está aumentada, mas com uma concentração normal de piruvato (>70mmol/l). Nesta circunstância, não há terapias farmacológicas aceitas, embora na literatura tanto o succinato, um componente do ciclo do ácido tricarboxílico (Ehinger et al., 2016), quanto a ciclosporina A, um inibidor da calcineurina (Mbye et al., 2009) tenham demonstrado eficácia potencial contra a disfunção mitocondrial, e a Ciclosporina A tem um perfil de segurança comprovado em pacientes com TCE (Mazzeo et al., 2009). Caberá ao médico assistente decidir se deseja considerar novos agentes neuroprotetores ou substratos metabólicos que tenham mostrado resultados promissores no tratamento da disfunção mitocondrial.

Estratégias de amostragem e coleta de dados

Parâmetros de monitoramento multimodal são coletados na unidade de terapia neurocrítica (NCCU) em tempo real, incluindo ICP, CPP (PRx) e PbO2, bem como possíveis tratamentos fornecidos. Parâmetros de microdiálise, incluindo os metabólitos cerebrais glicose, piruvato, lactato, glicerol e glutamato, serão amostrados a cada 30 minutos por enfermeiras de pesquisa na NCCU. Quando o monitoramento intracraniano não for mais considerado necessário, ele será descontinuado de acordo com o manejo convencional. O número de intervenções que o paciente recebe e qualquer desvio do protocolo serão registrados.