TBI Multimodale Überwachungsstudie (monTBI)

Hintergrund:

Schädel-Hirn-Trauma (TBI, „Head Injury“) ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität (Hyder et al., 2007). In den ersten vier Lebensjahrzehnten ist Trauma die häufigste Todesursache und SHT ist in mindestens der Hälfte der Fälle beteiligt (Jennett, 1996). Im Vereinigten Königreich kommen jährlich 1.500 von 100.000 Einwohnern (insgesamt 1 Million) mit einer Kopfverletzung in die Unfall- und Notaufnahme. Davon werden jedes Jahr etwa 135.000 Menschen aufgenommen, und es gibt schätzungsweise 500.000 Menschen (im Alter von 16 bis 74 Jahren) mit Langzeitbehinderungen als direkte Folge von TBI (Headway, 2016). Ungefähr 10 von 100.000 pro Jahr sterben an Kopfverletzungen (Jennett und MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

Die Hauptdeterminante für das Ergebnis eines SHT ist die Schwere der primären Verletzung, die irreversibel ist. Jedoch führt eine primäre Verletzung unweigerlich zur Aktivierung von zellulären und molekularen Kaskaden, die weitere sekundäre Verletzungen vermitteln, die sich über die folgenden Stunden und Tage entwickeln (Masel und DeWitt, 2010) und daher einer therapeutischen Intervention zugänglich sind. Diese molekularen Kaskaden können zu einer Hirnschwellung innerhalb der Grenzen eines festen intrakraniellen Kompartiments führen, was zu einem erhöhten intrakraniellen Druck (ICP) und einer Beeinträchtigung des zerebralen Perfusionsdrucks (CPP) führt (Werner und Engelhard, 2007). Die Kontrolle des ICP und die Aufrechterhaltung des CPP sind seit mehreren Jahrzehnten die Grundlage des neurointensivmedizinischen Managements von TBI, jedoch konnte eine kürzlich durchgeführte multizentrische randomisierte klinische Studie kein günstiges Langzeitergebnis mit ICP-geführter Therapie zeigen (Carney et al., 2012 ).

Die Neuro Critical Care Unit (NCCU) in Cambridge ist weltweit führend in der TBI-Überwachung und setzt routinemäßig bei jedem TBI-Patienten eine multimodale Überwachung ein, die aus ICP, Gehirngewebesauerstoff und Mikrodialyse-Überwachung besteht. Konzeptionell ist die Mikrodialyse-Überwachung eine attraktive Methode zur Beurteilung der Gewebebiochemie, da sie ein direktes Maß für metabolische Substrate auf zellulärer Ebene liefert, auf der ein Energieausfall auftritt. Insbesondere ist das von der Mikrodialyse abgeleitete Maß Laktat/Pyruvat-Verhältnis (LPR) ein Maß für den zellulären Redoxzustand und daher für das Gleichgewicht zwischen aerobem und anaerobem Stoffwechsel. Bisherige Studien in der Literatur konzentrierten sich darauf, nachzuweisen, dass einzelne Überwachungsparameter, z. Mikrodialyse-abgeleitete LPR>25 korrelieren mit einem ungünstigen Ergebnis in multivariaten Analysen (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

Ein Grund dafür, dass eine ICP-Überwachungsstudie kein verbessertes Ergebnis liefert, ist, dass es mehrere alternative Wege zu neuronalen Verletzungen gibt, darunter unzureichende Sauerstoffzufuhr (Nortje und Gupta, 2006), Diffusionsbarriere innerhalb des Gewebes (Smielewski et al., 2002), Gewebehypoglykämie (Vespa et al., 2003) und mitochondriale Dysfunktion (Verweij et al., 2000). Unser Verständnis dieser pathophysiologischen Mechanismen wurde durch die Verwendung von Multimodalitätsüberwachung, einschließlich der direkten Messung des Sauerstoffs im Gehirngewebe und der zerebralen Mikrodialyse, erheblich erweitert. Theoretisch könnten diese pathophysiologischen Zustände behandelt werden, indem eine ICP-senkende Therapie, eine Erhöhung des zerebralen Perfusionsdrucks (CPP), eine Erhöhung der Sauerstoffzufuhr und eine Erhöhung der Glukosezufuhr verwendet werden. Allerdings wissen wir derzeit nicht, wie wir diese Behandlungen am besten kombinieren können, und sie werden oft zusammen verwendet, was eine unabhängige Analyse erschwert. Darüber hinaus gibt es derzeit keine zugelassene Therapie für mitochondriale Dysfunktion, und während einige behaupten, dass eine mitochondriale Dysfunktion bei erhöhtem LPR unmittelbar bevorsteht (Nordstrom et al., 2016), ist die Realität komplexer, da es Erkrankungen geben wird, die mit einem erhöhten LPR behandelbar sind , aber diese Zustände müssen für Kliniker besser etabliert werden, um die Behandlung genau zu steuern (Lazaridis und Robertson, 2016). Frühere Implementierungen von Richtlinien bei TBI haben gezeigt, dass sie die Versorgung verbessern und gesundheitsbezogene Kosten senken, etwas, das wir mit unserem etablierten klinischen Protokoll zu erreichen hoffen (Faul et al., 2007).

Gesamtforschungsdesign

Wir schlagen einen Behandlungsalgorithmus vor, der untersucht, wie ein standardisiertes klinisches Protokoll, das multimodale Überwachungsparameter (Intrakranieller Druck, Hirngewebesauerstoff und Mikrodialyseparameter) umfasst, systematisch und rigoros bei einer Patientenkohorte mit traumatischer Hirnverletzung (TBI) mit gestörter Gehirnchemie ( LPR >25).

Unsere wichtigste Ergebnismetrik ist die Fähigkeit des Protokolls, die LPR zu verbessern, sowie zu sehen, wie viele Patienten in eine der vorgeschlagenen Behandlungskategorien stratifiziert werden können (siehe unten).

Interventionen und Bewertungen

Nach der Aufnahme werden die Patienten mit der klinischen Standardüberwachung für sedierte und beatmete SHT-Patienten überwacht, die ein Gerät zur Überwachung des intrakraniellen Drucks (ICP), eine Sauerstoffüberwachung des Gehirngewebes (PbO2) und Mikrodialyse zur Beurteilung der Biochemie des Gehirns umfasst (Le Roux et al., 2014, Hutchinson et al., 2015). Während ICP und PbO2 kontinuierlich gemessen werden, werden Mikrodialyseproben stündlich gemessen. Wenn eine LPR-Störung festgestellt wird (LPR > 25), wird die Überwachungshäufigkeit der Patienten auf alle 30 Minuten erhöht. Unser primäres Maß für gestörte Energieerzeugung auf zellulärer Ebene ist ein LPR>25. Es hat sich gezeigt, dass diese Schwelle mit einem ungünstigen Langzeitergebnis zusammenhängt (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Wenn der LPR bei zwei aufeinanderfolgenden Proben > 25 ist (um falsche oder vorübergehende Störungen zu vermeiden), werden abhängig von den anderen gleichzeitigen Überwachungsmodalitäten spezifische Behandlungsstrategien ausgelöst. Nach jedem Eingriff werden zwei aufeinanderfolgende Mikrodialyseproben entnommen, um zu bestätigen, ob die LPR korrigiert wurde oder ob ein weiterer Schritt im Protokoll unternommen werden muss. Die Reihenfolge der Interventionen wurde auf der Grundlage der Stärke der Assoziation jeder Intervention mit LPR in der vorhandenen Literatur gewählt (Hutchinson et al., 2015).

STUFE 1: Korrektur der intrakraniellen Hypertonie; ICP korrigiert auf <20 mmHg Ein erhöhter ICP beeinträchtigt die Zufuhr von sowohl Substrat als auch Sauerstoff zum verletzten Gehirn, indem der zerebrale Perfusionsdruck reduziert wird) und ist an sich ein unabhängiger Prädiktor für ein schlechtes Ergebnis (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . In der akuten Situation verwenden wir hypertone Kochsalzlösung (100 ml 5 %ige Kochsalzlösung durch einen zentralvenösen Bolus) als schnelles Mittel zur Senkung des ICP (Marko, 2012). Darauf folgt eine Eskalation der ICP-Kontrollmaßnahmen unter Verwendung unseres etablierten ICP-Protokolls (Helmy et al., 2007).

STUFE 2: Für ausreichende Sauerstoffversorgung sorgen; PbO2 > 15 mmHg erhöhen

Ein erhöhter LPR kann eine Ischämie widerspiegeln, und in erster Linie stellen wir sicher, dass eine ausreichende Sauerstoffversorgung vorhanden ist, indem wir den PbO2 auf > 15 mmHg erhöhen. Dieser Schwellenwert von PbO2 wurde in der Literatur als physiologisch anerkannt (van den Brink et al., 2000). Es gibt zwei mögliche Einschränkungen der Sauerstoffverfügbarkeit für Hirngewebe, die bei TBI erkannt werden:

1. Unzureichende Sauerstoffversorgung (DO2 (Gehirn) = zerebraler Blutfluss (CBF) x Sauerstoffkapazität im Blut) Zunächst werden wir eine angemessene Hämoglobinkonzentration (> 8 g ​​/ dl) im Blut und eine Normovolämie sicherstellen, um eine angemessene Sauerstofftransportkapazität sicherzustellen. Der zerebrale Perfusionsdruck (CPP) wird als Ersatz für den CBF überwacht und normalerweise unter Verwendung von Vasopressoren in der NCCU bei etwa 60–80 mmHg gehalten. Das CPP-Ziel basiert auf den Autoregulationsparametern des einzelnen Patienten, der die ICM+-Software verwendet. Der Druckreaktivitätsindex (PRx) ist ein Maß für die Fähigkeit des zerebralen Gefäßsystems, sich auf unterschiedliche CPP selbst zu regulieren (Czosnyka et al., 1997). In Beobachtungsstudien wurde gezeigt, dass es das Ergebnis verbessert, den CPP des Patienten in diesem autoregulatorischen Bereich zu halten (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Wenn der PRx > 0,3 ist, erhöhen wir den CPP um 10–20 mmHg (auf maximal 80 mmHg gemäß der in den BTF-Richtlinien vorgeschlagenen Obergrenze) (Bratton et al., 2007a).
2. Diffusionsbarriere Auch bei ausreichender Sauerstoffversorgung kann ein Mikrozirkulationskollaps auf Kapillarebene zu einer Gewebehypoxie führen (Menon et al., 2004). Unter diesen Umständen kann die Erhöhung des Sauerstoffpartialdrucks im arteriellen Blut (PaO2) den Gradienten zwischen Sauerstoff im Blut und im Gehirngewebe erhöhen und Sauerstoff in das Gewebe treiben (Reinert et al., 2003). Dies wird erreicht, indem der fraktionierte eingeatmete Sauerstoff (FiO2) um 40 % auf maximal 80 % FiO2 erhöht wird.

SCHRITT 3: Stellen Sie eine angemessene Zufuhr von Stoffwechselsubstrat sicher; Erhöhung der Gehirnglukose >1,0 mmol/L Glukose ist das primäre biochemische Substrat, um Pyruvat durch Glykolyse zu erzeugen. Hypoglykämie im Gehirngewebe, gemessen mit Mikrodialyse, ist nach TBI nachweislich häufig und mit einem ungünstigen Ausgang korreliert (Stein et al., 2012). Wenn der Glukosespiegel im Gehirngewebe unter 1,0 mmol/l fällt, erhöhen wir den Plasmaglukosespiegel auf 7-10 mmol/l, da gezeigt wurde, dass niedrigere Werte mit einer Hypoglykämie im Gehirngewebe korrelieren (Oddo et al., 2008), wobei 50 % Dextrose verwendet wird . Es wurde bereits früher gezeigt, dass die Manipulation von Glukose die LPR verbessert (Oddo et al., 2008).

STUFE 4: Anhaltender LPR > 25 trotz Normalisierung aller Überwachungsmodalitäten; Betrachten Sie mitochondriale Dysfunktion Die Mitochondrien sind der Ort der oxidativen Phosphorylierung innerhalb der Zellen, die Adenin-Tri-Phosphat (ATP) in Gegenwart von Sauerstoff und einem geeigneten biochemischen Substrat (typischerweise Pyruvat) im Tricarbonsäure (TCA)-Zyklus erzeugen. Es wurde empirisch gezeigt, dass die Mitochondrien nach einem TBI selbst bei ausreichender Sauerstoffversorgung und Glukose nicht in der Lage sind, diese Substrate zur Energieerzeugung zu nutzen (Verweij et al., 2000). Unter diesen Umständen werden begrenzte Mengen an ATP durch anaerobe Wege erzeugt, wodurch Laktat als Nebenprodukt erzeugt wird, wodurch der LPR erhöht wird. In diesem Fall ist das LP-Verhältnis erhöht, jedoch mit einer normalen Pyruvatkonzentration (>70 mmol/l). Unter diesen Umständen gibt es keine akzeptierten pharmakologischen Therapien, obwohl in der Literatur sowohl Succinat, ein Bestandteil des Tricarbonsäurezyklus (Ehinger et al., 2016), als auch Cyclosporin A, ein Calcineurin-Inhibitor, (Mbye et al., 2009) gezeigt haben potenzielle Wirksamkeit gegen mitochondriale Dysfunktion, und Cyclosporin A hat ein nachgewiesenes Sicherheitsprofil bei SHT-Patienten (Mazzeo et al., 2009). Es ist Sache des behandelnden Arztes zu entscheiden, ob er neue neuroprotektive Wirkstoffe oder metabolische Substrate in Betracht ziehen möchte, die vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von mitochondrialer Dysfunktion gezeigt haben.

Stichprobenstrategien und Datenerhebung

Multimodalitätsüberwachungsparameter werden in Echtzeit in der neurokritischen Pflegeeinheit (NCCU) erfasst, einschließlich ICP, CPP (PRx) und PbO2 sowie potenzielle Behandlungen. Mikrodialyseparameter, einschließlich der Gehirnmetaboliten Glukose, Pyruvat, Laktat, Glycerin und Glutamat, werden alle 30 Minuten von Forschungskrankenschwestern im NCCU abgetastet. Wenn die intrakranielle Überwachung nicht mehr als notwendig erachtet wird, wird sie gemäß dem herkömmlichen Management eingestellt. Die Anzahl der Interventionen, die der Patient erhält, und jede Abweichung vom Protokoll werden aufgezeichnet.