Мультимодальное мониторинговое исследование ЧМТ (monTBI)

Фон:

Черепно-мозговая травма (ЧМТ, «травма головы») является основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире (Hyder et al., 2007). В течение первых четырех десятилетий жизни травма является ведущей причиной смерти, а ЧМТ встречается не менее чем в половине случаев (Jennett, 1996). В Великобритании 1500 человек на 100 000 населения (всего 1 миллион) ежегодно обращаются в отделение неотложной помощи с травмой головы. Из них около 135 000 человек ежегодно госпитализируются, и, по оценкам, 500 000 человек (в возрасте от 16 до 74 лет) имеют длительную инвалидность в результате ЧМТ (Headway, 2016). Приблизительно 10 человек на 100 000 ежегодно умирают от травм головы (Jennett and MacMillan, 1981; Hutchinson et al., 1998).

Основным фактором, определяющим исход ЧМТ, является тяжесть первичного повреждения, которое является необратимым. Однако первичное повреждение неизменно приводит к активации клеточных и молекулярных каскадов, которые опосредуют дальнейшее вторичное повреждение, которое развивается в последующие часы и дни (Masel and DeWitt, 2010) и поэтому поддается терапевтическому вмешательству. Эти молекулярные каскады могут приводить к отеку головного мозга в пределах фиксированного внутричерепного компартмента, приводя к повышению внутричерепного давления (ВЧД) и снижению церебрального перфузионного давления (ЦПД) (Werner and Engelhard, 2007). Контроль ВЧД и поддержание ЦПД были основой нейрореанимации при ЧМТ в течение нескольких десятилетий, однако недавнее многоцентровое рандомизированное клиническое исследование не смогло показать долгосрочный благоприятный исход терапии под контролем ВЧД (Carney et al., 2012). ).

Отделение нейрореанимации (NCCU) в Кембридже является мировым лидером в области мониторинга ЧМТ и регулярно применяет мультимодальный мониторинг, включающий ВЧД, мониторинг кислорода в тканях головного мозга и микродиализ для каждого пациента с ЧМТ. Концептуально мониторинг микродиализа является привлекательным методом оценки биохимии тканей, поскольку он обеспечивает прямое измерение метаболических субстратов на клеточном уровне, на котором происходит энергетическая недостаточность. В частности, полученная микродиализом мера соотношения лактат/пируват (LPR) является мерой клеточного окислительно-восстановительного состояния и, следовательно, баланса между аэробным и анаэробным метаболизмом. На сегодняшний день исследования в литературе были сосредоточены на демонстрации того, что отдельные параметры мониторинга, т.е. микродиализное LPR>25 коррелирует с неблагоприятным исходом в многофакторном анализе (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

Одной из причин, по которой не было доказано, что исследование с мониторингом ВЧД приводит к улучшению исхода, является то, что существует несколько альтернативных путей повреждения нейронов, включая недостаточную доставку кислорода (Nortje and Gupta, 2006), диффузионный барьер в тканях (Smielewski et al., 2002), тканевая гипогликемия (Vespa et al., 2003) и митохондриальная дисфункция (Verweij et al., 2000). Наше понимание этих патофизиологических механизмов значительно улучшилось благодаря использованию мультимодального мониторинга, включая прямое измерение кислорода в тканях головного мозга и церебральный микродиализ. Теоретически эти патофизиологические состояния можно лечить с помощью терапии, снижающей внутричерепное давление, повышая церебральное перфузионное давление (ЦПД), увеличивая доставку кислорода и увеличивая доставку глюкозы. Однако в настоящее время мы не знаем, как лучше всего сочетать эти методы лечения, и они часто используются вместе, что затрудняет независимый анализ. Более того, в настоящее время не существует одобренной терапии митохондриальной дисфункции, и хотя некоторые утверждают, что митохондриальная дисфункция неизбежна при повышенном ФЛР (Nordstrom et al., 2016), реальность оказывается более сложной, поскольку будут состояния, которые поддаются лечению с повышенным ФЛР. , но эти состояния должны быть лучше установлены для клиницистов, чтобы точно направлять лечение (Lazaridis and Robertson, 2016). Предыдущие реализации рекомендаций по ЧМТ показали улучшение ухода и снижение затрат, связанных со здоровьем, чего мы надеемся достичь с помощью нашего установленного клинического протокола (Faul et al., 2007).

Общий дизайн исследования

Мы предлагаем алгоритм лечения, исследующий, как стандартизированный клинический протокол, который включает параметры мультимодального мониторинга (внутричерепное давление, кислород в тканях головного мозга и параметры микродиализа), может систематически и строго применяться в когорте пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) с нарушением биохимии мозга. ЛПР >25).

Наша основная метрика результата — это способность протокола улучшать LPR, а также видеть, сколько пациентов можно разделить на любую из предлагаемых категорий лечения (см. ниже).

Вмешательства и оценки

После включения пациенты будут находиться под наблюдением с использованием стандартного клинического мониторинга для пациентов с ЧМТ, находящихся на седации и на ИВЛ, который включает устройство для измерения внутричерепного давления (ВЧД), монитор кислорода в тканях головного мозга (PbO2) и микродиализ для оценки биохимии мозга (Le Roux et al., 2014, Хатчинсон и др., 2015). В то время как ICP и PbO2 измеряются постоянно, микродиализные пробы измеряются ежечасно. Если выявлено нарушение ФЛР (ЛФР>25), у пациентов будет увеличиваться частота мониторинга до каждых 30 минут. Наша первичная мера ненормального производства энергии на клеточном уровне — LPR>25. Было показано, что этот порог связан с неблагоприятным отдаленным исходом (Тимофеев и др., 2011, Штейн и др., 2012). Если LPR> 25 в двух последовательных образцах (во избежание ложных или временных нарушений), это вызовет определенные стратегии лечения в зависимости от других одновременных методов мониторинга. После каждого вмешательства будут взяты два последовательных образца микродиализа, чтобы подтвердить, была ли коррекция ФЛР или необходимо предпринять следующий шаг в протоколе. Последовательность вмешательств была выбрана на основе силы связи каждого вмешательства с ФЛР в существующей литературе (Hutchinson et al., 2015).

ЭТАП 1: Коррекция внутричерепной гипертензии; ВЧД скорректировано до <20 мм рт. ст. Повышенное ВЧД нарушает доставку как субстрата, так и кислорода в поврежденный мозг за счет снижения церебрального перфузионного давления) и само по себе является независимым предиктором неблагоприятного исхода (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b). . В острых случаях мы будем использовать гипертонический солевой раствор (100 мл 5% солевого раствора болюсом в центральную вену) в качестве быстрого средства для снижения ВЧД (Marko, 2012). За этим последует усиление мер контроля ВЧД с использованием установленного нами протокола ВЧД (Helmy et al., 2007).

ЭТАП 2: Обеспечьте достаточную оксигенацию; увеличить PbO2>15 мм рт.ст.

Увеличение ФЛР может отражать ишемию, и в первую очередь мы обеспечим адекватную оксигенацию, увеличив PbO2>15 мм рт.ст. Этот порог PbO2 был признан в литературе физиологическим (van den Brink et al., 2000). Есть два возможных ограничения доступности кислорода к тканям головного мозга, выявленные при ЧМТ:

1. Неадекватная доставка кислорода (DO2 (мозг) = мозговой кровоток (CBF) x кислородная емкость крови) Во-первых, мы обеспечим адекватную концентрацию гемоглобина (>8 г/дл) в крови и нормоволемию, чтобы обеспечить адекватную кислородную емкость. Церебральное перфузионное давление (ЦПД) контролируется как суррогат CBF и обычно поддерживается на уровне около 60-80 мм рт.ст. с помощью вазопрессоров в NCCU. Целевое ЦПД будет основано на параметрах ауторегуляции отдельного пациента с использованием программного обеспечения ICM+. Индекс реактивности давления (PRx) является мерой способности церебральной сосудистой системы к саморегуляции в зависимости от ЦПД (Czosnyka et al., 1997). В обсервационных исследованиях было показано, что сохранение ЦПД пациента в этом диапазоне ауторегуляции улучшает исход (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Если PRx > 0,3, мы увеличим ЦПД на 10-20 мм рт. ст. (максимум до 80 мм рт. ст. в соответствии с верхним порогом, предложенным в рекомендациях BTF) (Bratton et al., 2007a).
2. Диффузионный барьер Даже при адекватной доставке кислорода микроциркуляторный коллапс на капиллярном уровне может привести к тканевой гипоксии (Menon et al., 2004). В этом случае повышение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2) может увеличить градиент между кислородом в крови и тканях мозга и направить кислород в ткани (Reinert et al., 2003). Это будет достигнуто за счет увеличения доли кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2) на 40% до максимального значения FiO2, равного 80%.

ЭТАП 3: Обеспечить адекватную доставку метаболического субстрата; повышение уровня глюкозы в мозге >1,0 ммоль/л. Глюкоза является основным биохимическим субстратом для образования пирувата посредством гликолиза. Было показано, что гипогликемия ткани головного мозга, измеренная с помощью микродиализа, является обычным явлением после ЧМТ и коррелирует с неблагоприятным исходом (Stein et al., 2012). Если уровень глюкозы в тканях головного мозга падает ниже 1,0 ммоль/л, мы повышаем уровень глюкозы в плазме до 7-10 ммоль/л, поскольку было показано, что более низкие уровни коррелируют с гипоглакемией в тканях головного мозга (Oddo et al., 2008) при использовании 50% декстрозы. . Ранее было показано, что манипуляции с глюкозой улучшают ФЛР (Oddo et al., 2008).

ЭТАП 4: Постоянный LPR> 25, несмотря на нормализацию всех методов мониторинга; рассмотрите митохондриальную дисфункцию Митохондрии являются местом окислительного фосфорилирования в клетках, образующих аденин-три-фосфат (АТФ) в присутствии кислорода и подходящего биохимического субстрата (обычно пирувата) в цикле трикарбоновых кислот (ТСА). Эмпирически было продемонстрировано, что после ЧМТ даже при адекватной оксигенации и глюкозе митохондрии неспособны использовать эти субстраты для выработки энергии (Verweij et al., 2000). В этом случае ограниченное количество АТФ вырабатывается анаэробными путями с образованием лактата в качестве побочного продукта, что увеличивает LPR. При этом коэффициент ПОЛ повышен, но при нормальной концентрации пирувата (>70 ммоль/л). В этом случае не существует общепринятых фармакологических методов лечения, хотя в литературе показано, что сукцинат, компонент цикла трикарбоновых кислот (Ehinger et al., 2016), и циклоспорин A, ингибитор кальциневрина (Mbye et al., 2009). потенциальная эффективность против митохондриальной дисфункции, а циклоспорин А имеет доказанный профиль безопасности у пациентов с ЧМТ (Mazzeo et al., 2009). Лечащий врач должен решить, хотят ли они рассматривать новые нейропротекторные агенты или метаболические субстраты, показавшие многообещающие результаты в лечении митохондриальной дисфункции.

Стратегии отбора проб и сбор данных

Параметры мультимодального мониторинга собираются в отделении нейрореанимации (NCCU) в режиме реального времени, включая ВЧД, ЦПД (PRx) и PbO2, а также возможные виды лечения. Параметры микродиализа, в том числе метаболиты головного мозга, глюкоза, пируват, лактат, глицерин и глутамат, будут браться каждые 30 минут медсестрами-исследователями в NCCU. Когда внутричерепной мониторинг больше не считается необходимым, он будет прекращен в соответствии с обычным лечением. Будет зарегистрировано количество вмешательств, которые получает пациент, и любое отклонение от протокола.